药物化学指南：应对ADMET挑战

第1章 应对ADMET挑战的策略概述 1
1.1 引言 1
1.2 ADMET特性的优化策略 3
1.3 分子特性的优化策略 10
参考文献11
第2章 提高溶解度的策略 13
2.1 引言：溶解度与药物处置的相关性 13
2.2 定义 13
2.3 改善溶解度的策略 17
2.4 优化策略实例 21
参考文献26
第3章 口服吸收被动渗透性的优化 29
3.1 引言 29
3.2 优化策略 34
3.3 优化策略实例 35
参考文献45
第4章 胃肠道摄取转运体 49
4.1 引言 49
4.2 实验方法 50
4.3 寡肽转运体1（PepT1/SLC15A1） 52
4.4 钠依赖性多种维生素转运体（SMVT/SLC5A6） 57
4.5 顶端钠依赖性胆汁酸转运体（ASBT/SLC10A2） 61
4.6 单羧酸转运体1（MCT1/SLC16A1） 64
4.7 有机阳离子转运体（OCT/SLC22）——OCTN2（SLC22A5）67
4.8 有机阳离子转运体（OCT/SLC22）——OCT1（SLC22A1）和OCT3（SLC22A3） 70
4.9 有机阴离子转运多肽（OATP/SLCO） 73
4.10 核苷转运体（NT、SLC28 和SLC29） 76
参考文献79
第5章 药物外排转运体：P-gp与BCRP 85
5.1 引言 85
5.2 针对外排转运体的药物设计策略 90
5.3 优化策略 91
参考文献97
第6章 OAT 和OCT：SLC22 有机阴离子和阳离子转运体家族 100
6.1 引言 100
6.2 优化策略 107
6.3 OAT/OCT介导细胞摄取的构效关系研究实例 109
参考文献 112
第7章 OATP/SLCO 有机阴离子转运多肽转运体家族 115
7.1 引言 115
7.2 优化策略 123
7.3 OATP 介导的细胞摄取和肝靶向构效关系研究实例 125
参考文献 127
第8章 胆汁盐输出泵抑制 130
8.1 引言 130
8.2 BSEP 的功能、底物和抑制 130
8.3 相关性 134
8.4 筛选策略 135
8.5 BSEP 抑制的实例 136
8.6 优化策略 137
参考文献 140
第9章 CYP代谢 142
9.1 引言 142
9.2 优化策略 146
9.3 优化策略实例 147
参考文献 156
第10章 CYP 诱导 161
10.1 引言 161
10.2 减弱PXR激活引起CYP3A4 诱导的药物化学策略 166
10.3 优化策略 174
10.4 预测CYP诱导的计算模型 174
参考文献 175
第11章 CYP抑制的优化策略 178
11.1 CYP抑制 178
11.2 调节CYP抑制的药物化学策略 181
11.3 总结 195
参考文献 196
第12章 醛氧化酶和黄嘌呤氧化酶代谢 200
12.1 引言 200
12.2 筛选策略 204
12.3 对药物发现的影响 205
12.4 优化策略 213
12.5 优化策略实例 214
12.6 总结 219
参考文献 220
第13章 葡萄糖醛酸化 223
13.1 引言 223
13.2 优化策略 227
13.3 优化策略实例 228
参考文献 238
第14章 硫酸化 242
14.1 引言 242
14.2 优化策略 246
14.3 优化策略实例 247
参考文献 250
第15章 反应性代谢产物 251
15.1 引言 251
15.2 临床前药物发现中的RM筛选 251
15.3 预警结构与药物设计 251
15.4 生物活化与解毒 254
15.5 IADR的主要缓解因素——每日总剂量 256
15.6 临床前候选药物的RM风险管理 257
15.7 消除临床前药物发现中的RM风险 258
参考文献 265
第16章 遗传毒性 269
16.1 引言 269
16.2 优化策略 278
16.3 优化策略实例 283
参考文献 290
第17章 药物诱导性光敏性 295
17.1 引言 295
17.2 优化策略 299
17.3 优化策略实例 300
参考文献 306
第18章 药物诱导性磷脂病 308
18.1 引言 308
18.2 优化策略 315
18.3 优化策略实例 316
参考文献 320
第19章 心肌离子通道抑制 324
19.1 引言 324
19.2 优化策略 343
参考文献 384