PROTAC 知多少?

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PROTAC 本质
PROTAC 是一种杂合双功能小分子化合物,结构中含有两种不同配体,一个是泛素连接酶E3配体,另一个是与细胞中目标靶蛋白结合的配体,两个配体之间通过Linker 相连,从而形成“三体”聚合物——靶蛋白配体-Linker-E3 配体。然后通过E3 连接酶给靶蛋白加上泛素化标签,启动细胞内强大的泛素化水解过程,通过泛素-蛋白酶体途径特异性地降解靶蛋白。

PROTAC 知多少?  第1张

PROTAC 原理
PROTAC 分子在进入细胞后,其结构中的目标蛋白(Protein of interest, POI)配体可特异性地与相应的靶蛋白结合,而另一端可以募集E3 连接酶从而形成POI-Linker-E3 ligase 三元复合物,其中E3 连接酶可介导泛素结合酶E2 对POI 泛素化。被泛素标记的POI 被蛋白酶体识别并降解。此过程无需靶蛋白配体长时间占据结合位点,只需三元复合物短暂的形成便可瞬时完成目标蛋白的泛素化,并且PROTAC 在细胞内可多次循环利用。


泛素-蛋白酶体途径
细胞中的很多信号通路是通过泛素-蛋白酶体途径选择性降解某些关键调控蛋白来实现调控的。细胞内每时每刻都有数以千计的蛋白泛素化过程在进行,这种对特定蛋白高度特异的识别机制主要是由E3 泛素连接酶决定的。


泛素-蛋白酶体途径(ubiquitin-proteasome pathway, UPP):是细胞内蛋白降解的主要途径,参与细胞内 80% 以上蛋白质的降解。泛素分子在一系列酶作用下,将细胞内的蛋白质分类,从中选出靶蛋白分子,对靶蛋白进行特异性修饰的过程,形成靶蛋白多聚泛素链。这些酶包括泛素激活酶(E1),泛素结合酶(E2)、泛素连结酶(E3)等。这一过程是一个三酶级联反应。靶蛋白被泛素(多肽)标记,然后被蛋白酶体识别和降解。通过这样一个需要消耗能量的过程,细胞以高度特异方式对不需要的蛋白进行降解。值得一提的是,泛素化过程也是可逆的,泛素可被去泛素化酶(Deubiquitinase, DUB)从泛素链上去除,形成反向调节。泛素化在蛋白质的代谢、调节和降解中起重要作用,蛋白质泛素化是生物体内一种常见的翻译后修饰,同时参与细胞周期、凋亡、分化等几乎一切生命活动的调控。泛素化与肿瘤、心血管、自身免疫等疾病的发病密切相关。

PROTAC 知多少?  第2张

泛素分子(Ubiquitin):是一种由 76 个氨基酸组成的小蛋白。具有高度保守的序列且存在于所有已知的真核生物体中。主要功能是标记需要分解掉的蛋白质,使其被蛋白酶体降解。泛素链与蛋白底物的结合形成被蛋白酶体降解的识别信号。单独的泛素本身并没有任何生物功能,只是一种分子标记蛋白,发挥作用必须在 ATP 提供能量的前提下依靠泛素途径的相关酶
类及蛋白酶体。

蛋白酶体 (Proteasome):26S 蛋白酶体是 ATP 依赖型蛋白水解复合体,由 2 个 19S 调节亚单位,1 个 20S 核心亚单位, 和 11S 调节因子构成;组成一种桶状结构,2 个 19S 亚单位位于桶状结构的两端,识别多聚泛素化蛋白并使其去折叠。20S 为催化亚单位,位于两个 19S 亚单位的中间,其活性部位处于桶状结构的内表面,可避免细胞环境的影响。20S 有胰蛋白酶、糜蛋白酶和谷氨酰样肽水解活性,可以裂解大多数的肽键。



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