氧杂环丁烷（Oxetane)

主要内容包括以下几点：

1、Oxetane的结构特性

2、Oxetane多种疾病药物发现中的应用

     抗肿瘤药物、抗病毒药物、

     抗自身免疫性疾病药物、

     神经退行性疾病药物、

     及其它药物靶点抑制剂

3、Oxetanes的合成

4、Oxetanes的优势、缺陷、挑战和未来

具体内容主要汇总以下文章，有兴趣的可以搜索原文。

1. J. Med. Chem.2023, 66, 12697. 

    (10.1021/acs.jmedchem.3c01101)

2. Eur. J. Med. Chem. 2023,261, 115802 

    (10.1016/j.ejmech.2023.115802)

3.  J. Med. Chem. 2010, 53, 3227 (10.1021/jm9018788)

4.  J Am Chem Soc, 2024:  in print (10.1021/jacs.4c04504）

四元杂环是一类非常诱人的砌块基序，它们分子量小、具有高极性、以及三维立体特性等等，可以用来改善小分子化合物的靶标亲和力、水溶性等特性。

氧杂环丁烷、氮杂环丁烷、硫杂环丁烷（包含砜和亚砜的氧化态）三种四元杂环在过去的三十年里备受关注。如下，左图是三种基序在文献报道中的分布，右图是针对每年发表的期刊数归一化处理后三种基序的报道分布。

其中，氧杂环丁烷的关注度逐年稳步上升，而其在天然产物中出现的频率比其它四元杂环更高，最著名的含有氧杂环丁烷基序的天然产物就是紫杉醇，如下图。

鉴于氧杂环丁烷（Oxetane）四元杂环的结构特定，常常在药物发现和药物化学中用来代替偕二甲基、羰基、或作为螺环的一部分迭代吗啉类基序，如下图。

文献中报道的氧杂环丁烷对药物分子的构象偏好、亲脂性、pKa、代谢稳定性等方面的改善都具有一定的指导意义。

偕二甲基的引入通常是为了稳定亚甲基的代谢不稳定性的，但是引入偕二甲基提高了代谢稳定性，却导致了较高的LogD，进而使亲脂性的增加，这往往是不希望见到的。而氧杂环丁烷是一种亲脂性较差的基序，同时比偕二甲基代谢更加稳定。

羰基化合物在药物分子中存在着固有的潜在问题，如作为亲电中心，具有一定的代谢不稳定性、和化学不稳定性，扁平构象也使其水溶性较低。而氧杂环丁烷可以改善代谢和反应不稳定性，提供三维立体构象，改善水溶性。

吗啉基序的引入通常是用来改善药物分子的水溶性，然而，其也存在潜在的氧化代谢、裂解开环等问题。如下图是部分上市药物，包含有吗啉环，从公布出来的代谢数据来看，吗啉环存在氧化降解的风险。

下图所示的包含氧杂环丁烷的螺环结构，可以看作是右侧吗啉环类似物（酮胺、内酰胺）的迭代砌块，非常有意思。可以大大降低氧化降解的风险，同时保留水溶性的特性。

下表中，对同一化合物位点，分别引入偕二甲基、羰基、亚甲基、氧杂环丁烷，以及对吗啉的改造，可以非常鲜明地展示出氧杂环丁烷在改善药物分子的物化特性和生化特性方面的优势！

FDA批准上市药物：

目前为止，FDA已批准4款药物上市，包含有氧杂环丁烷基序，如上图。

其中3款为紫杉醇及其半合成衍生物西紫杉醇和卡巴他赛，作为化疗药物，在乳腺癌、肺癌、卵巢癌、前列腺癌、非小细胞肺癌等临床治疗中发挥重要作用。

另一款药物是奥利司他，对胰腺和胃脂肪酶具有有效和不可逆的抑制作用，使饮食脂肪减少。

临床候选药物（非紫杉醇类）：

氧杂环丁烷的引入对药物分子效力和物化特性的改善，如下图。

除了上图a中Crenolanib没有揭示氧杂环丁烷的优化历程以外，其余皆对比了在先导化合物的结构中引入氧杂环丁烷，对药物的效力、水溶性、稳定性等方面有了大大改善，并促使候选分子最终进入临床研究。

2023年EJMC这篇文献更是总结了氧杂环丁烷在不同疾病、不同靶点的药物发现中的应用，如抗肿瘤药物、抗病毒药物、抗自身免疫性疾病药物、神经退行性疾病药物、及其它。

抗肿瘤药物发现，涉及到十几种药物靶点，其相关抑制剂如下

ALDH1A：醛脱氢酶

如上图，在苗头化合物的5的基础上，引入氧杂环丁烷大大改善了化合物的抑制活性、稳定性、和水溶性。

AXL：受体酪氨酸激酶AXL

氧杂环丁烷对AXL抑制剂的改善如上图。

BCL-2: B细胞淋巴瘤蛋白2

上图，氧杂环丁烷对BCL-2抑制剂选择性的改善。

BTK: Bruton酪氨酸激酶

上图，氧杂环丁烷对BTK抑制剂透膜性和生物利用度的改善。

ChK1: 细胞周期检查点激酶1

上图，氧杂环丁烷对ChK1抑制剂的选择性的改善。

EZH2: Zeste同源物2增强子，一种组蛋白甲基转移酶

上图，氧杂环丁烷对EZH2抑制剂的效力、ADME特性、药代动力学、毒性的改善。

FTO: 脂肪质量肥胖相关蛋白，一种F2+和2-氧戊二酸依赖性双加氧酶

上图，氧杂环丁烷使FTO抑制剂对靶标提供氢键作用，具有有效的酶促抑制活性。

FLT3/PDGFR：类FMS酪氨酸激酶3/血小板衍生生长因子

上图是前面介绍过的处于临床研究阶段的非紫杉醇类抗肿瘤候选药物，其发现的历程还没揭示。

IDO1: 吲哚胺2,3-双加氧酶1

上图，氧杂环丁烷的引入改善了IDO1抑制剂的效力、稳定性、特异性选择性、和水溶性。

MMP13: 基质金属蛋白酶13

MNK: 丝裂原活化蛋白激酶相互作用激酶

mTOR: 雷帕霉素的哺乳动物靶点

PHGDH: 磷酸甘油酸脱氢酶

PRMT5: 蛋白质精氨酸甲基转移酶5

TNKI: Traf2与NCK相互作用激酶

抗病毒药物的发现：氧杂环丁烷在抗病毒药物发现中也有广泛的应用，同样涉及多个靶点。

RSV: 呼吸道合胞体病毒

HCV: 丙型肝炎病毒

抗自身免疫性疾病药物的发现：氧杂环丁烷在抗自身免疫性疾病相关的多个靶点药物发现中也有应用。

BTK：Bruton酪氨酸激酶

PKCθ：蛋白激酶Cθ

PI3Kδ：

SKY: 脾酪氨酸激酶

神经退行性疾病药物发现：氧杂环丁烷在神经退行性疾病的多个药物靶点的抑制剂发现中也有应用。

BACE1:β位点淀粉样前体蛋白切割酶

DLK: 双亮氨酸拉链激酶

JNK3: 也成为MAPK10，参与多种神经退行性疾病的发病机制，包括：阿尔兹海默病、帕金森病、哼停顿病、中风等。

LRRK2: 富亮氨酸重复激酶2

此外，氧杂环丁烷还在其它一些疾病的药物靶标配体的发现中应用。如BMP、CTSS、GLP-1R、MCHr1、MMP-13等。

以上氧杂环丁烷的应用，在改善药物分子效力、靶标选择性、水溶性、毒性、渗透性、代谢稳定性、生物利用度等方面都有应用，具有很好的借鉴和指导意义。

然而，氧杂环丁烷的合成在药物化学即吸引人，又有不小的难度。

氧杂环丁烷的合成非常具有挑战性，尤其是螺环的构建，其中开头介绍的JMC 2010年、2023年两篇文献汇总了不少合成的方法，JACS2024最近也报道了一个不错的方法，如下。

由氧杂环丁酮引入：

由丙烯酸酯类衍生物引入：

由乙烯基砜类衍生物引入：

由乙烯基醛、或硝基衍生物引入：

JMC2023的文献也汇总了几个最近的方法，有的甚至可以实现公斤级合成，如下图。

JACS2024最新刊载的文献，通过铜催化基于C/N/O/S的亲核性试剂取代反应，向具有生物活性的化合物分子中引入氧杂环丁烷的方法，也是一个非常不错的策略。

氧杂环丁烷潜在的优势：

1、整体具有一定的吸电子效应，克使相邻碱性功能团的pK_aH值降低。

2、三维立体结构，不仅可以增加化合物的水溶性，也提供了新型的化学空间。

3、小尺寸、高级性的特点，可以用来阻断代谢不稳定的位点；引入立体位阻的同时不显著增加化合物的分子量和亲脂性。

4、可以提供羰基类似的氢键受体，但避免了代谢不稳定、化学反应不稳定的问题，同时改善水溶性。

5、适度的环张力、有利于指导原料药代谢，防止药物-药物作用导致的治疗时的肝脏毒性。

氧杂环丁烷潜在的缺陷和挑战：

1、合成上的挑战，为氧杂环丁烷的引入带来了很大限制。

2、和第一点相关，氧杂环丁烷的砌块选择优先，限制了其在药物分子中不同取代模式的探索。

3、氧杂环丁烷在酸性或高温条件下易开环，一般认为3，3-二取代相对稳定。

4、基于第三点，一般涉及多部路线的药物分子合成时，一般在最后阶段引入氧杂环丁烷。

5、基于第三、四点，氧杂环丁烷相关的性质的可获得数据是有限的，不利于基于数据的预测。

这么好的砌块，未来压力给到了化学合成方法的开发！