那些年我们追过的化合物成药性理论

目前在新药研发的过程中，尽管有非常多的挑战，但是最根本还在于新药苗头化合物的发现以及优化（Lead Generation)。在先导化合物优化、临床前研究、临床研究的过程中由于化合物理化性质导致的药物开发失败常常引人深思：什么样的化合物才是可成药的？在这一点上，已经产生了很多的理论来指导新药的研发。

成药性理论

对于可成药的先导化合物究竟应该具有什么样的性质？最初Chris Lipinski总结出Rule of five (Ro5)原则指导可口服药物的开发。根据Ro5原则认为如果一个化合物不满足以下两个或以上原则，则口服的可能性低（MW<500, LogP <5,HBD<5, and HBA<10 ）。但是这种原则只是基于ADMET（adsorption, distribution, metabolism,excretion and toxicolog) 中某一种性质得到的，只针对部分药物，不具有普适性。因此，为了能够更好地指导先导化合物的发现及优化，应当尽可能全面涉及ADMET中的性质，甚至应当包括其他的性质如溶解度、剂量、渗透性等。

根据过去5-10年的研究大数据，各大制药巨头纷纷对可成药的先导化合物有了新的诠释，如下表：

Characteristics of Successful Lead Generation 

Drug-like

 property considered

Guidance

Lipinski/Pfizer Ro5 Oral

bioavailability

Violating 2 or more of MW<500,

LogP<5,HBD<5, and HBA<10 results in poor oral bioavailability

AZ receptor promiscuity

Maximize LLE=pIC50-logP to reduce promiscuity

Pfizer 3/75 rule for toxicity

Keep cLogP<3 and PSA>75 to minimize toxicity

GSK 4/400 rule for general ADMET

Keep cLogP<4 and MW<400 for generally favorable ADMET properties

AZ permeability model

On average larger “small molecule” need more lipophilicity to penetrate membranes

GSK PFI model for general drug-like

properties(including 

solubility)

Favored space from Property Forecast Index(PFI) when PFI= mChrom- LogD7.4

+number of aromatic rings<6. But note that permeability max in PFI= 6-8

Pfizer dosage guidance for reducing toxicity

Keep predicted human efficacious dosage of <250 nM (total drug) and <40 nM(free drug)

GSK Developability Classification System based on permeability, dose,and solubility

Compounds with DCS classification of 1, 2a, of 3 are much easier to develop

总结

1.  充分考虑药物与靶点的结合能力，不同的亲和力需要不同的开发策略；

2.  在化合物多维优化的过程中选择合适的鉴定手段，综合考量亲和力、亲脂性、剂量等；

3.  优化时充分考虑可行性以及必要性，使用合适的结构单元；

4.  理论上成药性差的化合物，但也是有可能有好的理化性质；在对骨架的优化过程中如果不能平衡成药性和ADME则无需浪费时间和资源；

5.  一定要聚焦在最佳优化点使用不同的方法进行深度优化来得到高质量的化合物；

6.  新药开发一定不能够急功近利

感言

在新药研发过程纷繁复杂，充满着挑战；在高投入、高风险、高收益的“三高”下，吸引及挑战着其中的芸芸众生。作为走在原创新药发现征途上的苯宝宝小编，努力汲取属于自己的新药研发的宝贵经验。