C-芳基核苷的化学选择性和非对映选择性合成

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C-核苷及其类似物是呋喃糖与碱基以C-C键相连的一类化合物,这类化合物具有很好的抗生物降解稳定性,通常具有抗菌、抗病毒、抗肿瘤等多种生物学活性。近年来这类化合物在药物化学、化学生物学以及合成生物学中呈现出很高的潜在应用价值。例如苯甲酰胺核苷,作为一种天然烟酰胺核苷的C-核苷类似物,可以通过抑制肌苷5'-单磷酸脱氢酶 (IMPDH) 发挥抗肿瘤活性。


ADP-β-D-manno-heptose (ADP-Hep) 是一种天然产物,最初于20世纪80年代从一种革兰氏阴性菌中分离出来。在生源上,ADP-Hep 可以为革兰氏阴性菌细胞外壁中脂多糖(LPS)的合成提供庚糖前体。2018年,北京生命科学研究所邵峰课题组发现宿主细胞质内的激酶ALPK1(alpha-kinase 1)可以特异性识别ADP-Hep,进而激活NF-κB通路介导的天然免疫反应。并且ADP-Hep具有自主进入哺乳动物细胞的能力,这也为开发新的免疫调节剂和疫苗佐剂提供了新的概念和方法。


北京生命科学研究所/清华大学生物医学交叉研究院李超课题组在ALPK1 N-端结构域和ADP-Hep共晶结构的基础之上设计了一种新型ADP-Hep的C-核苷酸类似物BRDP-Hep。但是,现有的C-芳基核苷类化合物的合成方法在原料获得、底物适用范围和立体选择性方面仍然有很大的局限性。

C-芳基核苷的化学选择性和非对映选择性合成   第1张


为此,李超课题组开发了一种以稳定易得的1-乙酰呋喃糖和芳基碘化物为原料制备C-芳基核苷类似物的新方法。这个金属镍催化的亲电交叉偶联反应具有反应条件温和、底物范围广、β选择性好、官能团兼容性强等优点。值得注意的是,此方法对芳基碘化物具有独特的化学选择性,这也使得这种方法可以用于有效地制备适用于多种后期官能团转化的碳-溴代芳基呋喃糖。

C-芳基核苷的化学选择性和非对映选择性合成   第2张

经过详细的机理研究,作者提出了两种可能的反应机理:首先,Ni(0)快速氧化加成到芳基碘化物中,生成Ni(II)芳基络合物,该络合物捕获一个异头碳自由基生成Ni(III)物种。异头碳自由基可由1-乙酰呋喃糖在TMSBr/Zn的还原条件下直接生成。随后,Ni(III)物种还原消除得到目标偶联产物和Ni(I)配合物。这种Ni(I)配合物可以进一步被还原生成Ni(0),进入催化循环。另外,不能排除产生Ni(III)的另一种途径: Ni(II)芳基配合物被锌还原,生成的Ni(I)芳基配合物还原异头溴化物或氧鎓,生成Ni(II)和异头碳自由基。这种Ni(II)与异头自由基结合会产生相同的Ni(III)物种。值得注意的是,上海大学龚和贵教授在合成C-吡喃糖时提出了类似第二种机理的机理解释。

C-芳基核苷的化学选择性和非对映选择性合成   第3张

最后,李超课题组利用上述开发的C-核苷酸类似物的合成方法成功合成了BRDP-Hep。值得注意的是,荧光素酶报告质粒系统和凝胶电泳实验表明,BRDP-Hep显示出比ADP-Hep更强的生物活性,磷酸化TIFA和激活NF-κB的能力明显增强(BRDP-Hep和ADP-Hep的EC50分别为0.74 μM和3.78 μM)

Angew. Chem. Int. Ed.2021, DOI: 10.1002/anie.202110391


标签: 核苷

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