CDK抑制剂研发历程中的经验与教训

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近日,合肥工业大学廖晨钟教授/谢周令副教授团队在药物化学顶级期刊Journal of Medicinal Chemistry 上发表了题为“Lessons Learned from Past Cyclin-Dependent Kinase Drug Discovery Efforts”的综述文章,对周期蛋白依赖性激酶(CDK)抑制剂研发历程中诸多问题进行了系统思考谢周令副教授为第一作者,廖晨钟教授为通讯作者,合肥工业大学为第一通讯单位。

 

CDK有20个亚型,具有广泛的生理活性,在临床上,CDK抑制剂已经是治疗肿瘤和其他疾病的重要药物,目前已有四款CDK抑制剂被FDA批准上市。尽管取得了不错的进展,但在生物机制、多靶点抑制、亚型选择性、联合疗法等方面面临着诸多挑战和困境,本论文即通过聚焦这些关键问题来系统阐述并讨论CDK抑制剂研发过程中的经验与教训,总结CDK抑制剂研究未来可能的新方向。

 

CDK抑制剂研发历程中的经验与教训

 

文章内容大致分为三个部分。第一部分是对CDK各亚型的生物功能和近30年来的CDK小分子药物研发情况进行了全面介绍,其中涉及的药物包括在美国和中国上市或进入过临床的共58个CDK小分子抑制剂。

第二部分探讨了CDK及其抑制剂研究过程中的相关经验教训,主要论述包含以下七个方面:

1. 从CDK机制方面,论述CDK与非癌症疾病的密切关系;CDK在肿瘤发生中的复杂生物功能及未被研究透彻的CDK生物机制。

2. 从CDK抑制剂的骨架方面,论述CDK抑制剂骨架结构及选择性CDK抑制剂和多靶点CDK抑制剂在骨架上的异同。

3. 从多靶点抑制剂方面,论述多靶点CDK抑制在CDK药物研发中的重要角色及CDK双靶点(同时抑制CDK和其他蛋白)抑制剂开发现状。

4. 从选择性抑制剂方面,论述5种类型选择性CDK抑制剂(Type I CDK抑制剂、Type II CDK抑制剂、共价CDK抑制剂、变构CDK抑制剂和CDK PROTACs)的研究进展、面临的问题、优劣及未来潜在的新类型抑制剂。

5. 从CDK抑制剂的代谢稳定性方面,论述如何利用化学结构改造提高早期发现的CDK抑制剂的代谢稳定性。

6. 从CDK4/6抑制剂方面,论述CDK4/6抑制剂单独用药、联合用药的进展。

7. 从CDK4/6的生物标志物方面,论述现有和潜在CDK4/6抑制剂生物标志物的研究近况。

第三部分进行全文总结,对CDK抑制剂未来发展方向和需要重视的问题进行了归纳。

本论文信息量大,角度新颖,全面系统,是近年来CDK综述中值得重点关注的文章,将为CDK抑制剂的后续开发提供重要的指导意见。

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