基于β₂受体的高选择性抗哮喘药物的发现

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哮喘是呼吸系统比较常见的慢性炎症性疾病,且愈来愈威胁人类的健康,全球疾病负担研究机构发现2017年全球有哮喘患者2.72亿。在中国哮喘的患病率比较高,20岁以上哮喘患者达到4570万,其患病率为4.2%,已然成为重要的公共卫生问题。



β受体是G蛋白偶联受体家族成员之一,有β1、β2β3三种亚型,β2受体在气管平滑肌中有广泛的分布,对气管平滑肌的收缩和舒张起到重要的调节作用。β2受体是重要的药物靶点,β2受体激动剂对于哮喘的治疗发挥着非常重要的作用,β2受体激动剂通过激活β2受体,与Gs蛋白偶联,活化腺苷酸环化酶(AC),进而增加胞内cAMP含量,经过系列级联反应引起气管平滑肌的舒张。β2受体激动剂存在心率加快、心悸等心脏系统不良反应。因此,研究开发安全、有效和不良反应低的β2受体激动剂用于哮喘的治疗,引起了人们的广泛关注。


近日,沈阳药科大学程卯生教授团队在β2受体激动剂研究领域取得重要进展,课题组在β2受体三维结构及其传统激动剂结构研究基础上,发现一类含有2-氨基-2-苯基乙醇全新骨架结构的β2受体激动剂,筛选上千个衍生物,得到一批高活性和高选择性的β2受体激动剂,在高表达β2受体的HEK293细胞上完成β2受体激动活性和选择性的测试,最终获得候选化合物1a具有良好的β2受体激动活性,β2 EC50值为60.92 nM,并且具有极高的选择性β1 EC50/β2 EC50> 1641,是高选择性的β2受体激动剂。


基于β₂受体的高选择性抗哮喘药物的发现


随后的离体气管条舒张实验,1a表现出和异丙肾上腺素相当的松弛效果;Konzett and Rössler实验中,1a可非常显著地抑制Ach所引起的气道收缩;在1a对致敏大鼠肺组织过敏反应的抑制作用和豚鼠平滑肌细胞内Ca2+水平的影响的实验中,1a可以抑制过敏介质的释放和降低胞内Ca2+水平,加入β受体阻断剂Propranolol,这两种效果消失,说明1a是通过β2受体发挥作用;药代动力学研究表明1a具有良好的口服生物利用度,毒理实验证明1a具有低的生物毒性。


综上所述,作者发现了非经典的2-氨基-2-苯基乙醇类β2受体激动剂,完成了相关构效关系研究,获得了具有活性好、选择性高、口服生物利用度高和生物毒性低的候选化合物1a,川丁特罗(1a)在国内已经完成临床研究,进入注册申请阶段,对我国在β2受体激动剂的创新研究具有重要意义。

J. Med. Chem., 2022, DOI: 10.1021/acs.jmedchem.1c02006

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