一个真正的创新药的故事:吉利德衣壳抑制剂,勒那卡韦

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而在前两天,一个药物化学会议上,吉利德公司的化学副总裁John Link讲述了勒那卡韦(1)的漫长而曲折的开发过程。


2010年,吉利德公司的科学家们参加了一个会议。这次会上,辉瑞公司对外披露一种HIV-1衣壳抑制剂PF-3450074(2)。它是由辉瑞公司旗下的Agouron,通过表型筛选发现的。晶体结构显示,PF-3450074(2)干扰了衣壳的组装和解体,并与介导预整合复合物的核输入细胞HIV-1辅助因子结合。


尽管PF-3450074(2)显示出抗逆转录病毒的活性,但辉瑞公司决定不继续开发该药物,因为提高这种拟肽类药物的口服生物利用度是不小的挑战。


吉利德公司的科学家们对衣壳靶点更加重视,部分原因是抗病毒药物,特别是抗艾滋病毒药物,属于吉利德公司的聚焦领域。在他们手中,PF-3450074(2)被证实了可以加速衣壳解体,这无疑是一个很好的起点。


在21世纪的头十年,组合化学风靡一时。利用平行合成法,吉利德公司制备了许多二肽。其中,二肽3脱颖而出,与原型PF-3450074(2)相比,药效提高了25倍。但作为一种拟肽,二肽3很容易被水解,更糟糕的是,5-酚功能经历了广泛的二级代谢。当酰胺环化得到吡啶4时,只留下一个酰胺键,这是一个很好的发现。更多的平行合成得到了酰胺5,它比吡啶4明显更有效。


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但酰胺5有它自己的问题。它很容易被一种肝脏酶CYP3A代谢掉。具体来说,它可能被CYP3A氧化成醇6,然后经过消除,得到烯酰胺7


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这不是什么好事,基于代谢的失活(MBI)是会产生毒性的。吉利德公司对羟基吲哚分子进行了许多替换。双环吡唑8确实不再是MBI,但它仍然被广泛地代谢。有趣的是,与烯酰胺7相比,吡唑8的结合方向被翻转了。简化的吡唑9证实,环己基环是被氧化的软肋。


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在那时,该项目已经进入第六个年头,每个人的耐心都在下降。一位化学家制备了四氟己基10,它终于显示出一些令人欣慰的口服生物利用度。为了阻止其他两个亚甲基被氧化,经过无数次实验,吉利德公司发现环丙基11是最佳选择。


随后,主酰胺成为实现更好的生物利用度的拦路虎。因此,吉利德公司制作了许多生物异构体,氨基吲唑12显示出良好的效力和低清除率,但氨基仍然是个问题。在制作和测试了许多衍生物后,他们发现磺胺13可以解决这个问题。


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为了使化合物更有药效, 吉利德公司发现,炔诺酮14提供了与衣壳1号部位的额外接触。许多额外的变化最终确定,砜15总体上给出了最好的结果。现在,它已经进入了200皮摩尔的范围。


额外的微调,最终令吉利德公司发现了勒那卡韦(1)。与PF-3450074(2)一样,勒那卡韦(1)主要通过稳定和防止感染的T-细胞中的衣壳分解来抑制HIV-1的复制。为了拥有一个长效药物,该药物必须是非常安全的,因为它在体内停留的时间很长。


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由于勒那卡韦(1)只需要每年给药两次,它将极大地提高患者的依从性。它还可以作为长效制剂用于暴露前预防(PrEP)。这无疑极大地促进WHO在2030年前结束艾滋病大流行的目标。


勒那卡韦(1)是真正的创新。吉利德公司花了十多年的时间将其推向市场,拯救了患者的生命,并创造收入回报。这个故事让我想起艾伯维发现的维奈托克(Venclexta,16,后者是一种BCL-2抑制剂。艾伯维花了超过15年的时间,才将其推向市场。


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但今天的投资者中,有多少人有这种耐心?


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