药物开发与合成的艺术

默克的创始人GeorgeMerck曾经说过, “我们从来不要忘记，做药是为了人，而不是为了利润。如果我们记住这一点，利润会随之而来，并且从不会失约。我们记得越深刻，利润也就越大。”秉承这一原则，默克的研发化学家们在做好药物合成工艺的同时，愿意给同行分享工艺开发过程中的技术成果。 本书介绍了九个药物的工艺开发过程。每一个药物的工艺开发都是一个完整的故事。基本都从药物的背景知识入手，以反合成分析的策略探讨化学键切断的可行性以及药物化学合成路线存在的问题，按照药物开发的进度提出解决问题的方案。并把解决问题过程中发现的新方法发展的化学工艺。 在工艺开发过程中，研发化学家们充分考虑工艺的安全、环境、路线设计、反应步骤及顺序、保护基团取舍、后处理、原材料的市场供应、成本控制以及工艺开发的时机等方方面面。本书展示了默克公司工艺开发的精湛技巧，也体现了工艺开发中永不满足的精神。因此，本书可以作为国内药企研发人员的参考书，也可以作为药物合成、有机化学等专业本科高年级以及研究生的参考书。

第一章  开发非核苷逆转录酶抑制剂依法韦仑及相关的候选药物1

1.1第一个候选药物（2）2

1.1.1项目发展状况2

1.1.2化学研究9

1.2依法韦仑17

1.2.1项目发展状况17

1.2.2化学研究31

1.3结论37

致谢37

参考文献38

第二章  CCR5受体拮抗剂41

2.1项目发展状况41

2.1.1药物化学的合成路线41

2.1.2工艺开发43

2.2化学研究57

2.2.1动力学拆分59

2.2.2配体修饰62

2.2.3  NMR研究揭示反应机理62

2.2.4确认“保留-保留”机理的进一步研究66

2.3结论68

致谢69

参考文献69

第三章  5α-还原酶抑制剂——非那雄胺的研发故事72

3.1项目发展状况73

3.1.1非那雄胺73

3.1.2第二代候选药物89

3.2化学研究98

3.2.1机理研究——DDQ氧化98

3.2.2酯合成Weinreb酰胺的新方法104

3.3结论105

致谢105

参考文献105

第四章  利扎曲坦（Maxalt） ： 5-HT1D受体激动剂110

4.1项目发展状况111

4.1.1药物化学的合成路线111

4.1.2工艺开发112

4.2化学研究123

4.2.1应用钯催化环化反应合成吲哚乙酸123

4.2.2发展钯化学的吲哚合成新方法125

4.3结论131

致谢131

参考文献131

第五章  SERM：选择性雌激素受体调节剂134

5.1项目发展状况135

5.1.1药物化学的合成路线135

5.1.2工艺开发136

5.2化学研究147

5.2.1亚砜导向的烯烃还原机理147

5.2.2亚砜导向的硼烷还原反应在其他类似化合物的应用150

5.3结论152

致谢152

参考文献152

第六章  HIV整合酶抑制剂：雷特格韦156

6.1项目发展状况157

6.1.1药物化学的合成路线157

6.1.2工艺开发158

6.2化学研究173

6.2.1微波促进热重排的研究173

6.2.2热重排反应的机理研究173

6.3结论180

致谢180

参考文献180

第七章  环戊烷基N K-1受体拮抗剂182

7.1项目发展状况183

7.1.1药物化学的合成路线183

7.1.2工艺开发185

7.2化学研究201

7.2.1  Red-Al还原烯丙醇（46）201

7.2.2氧鎓离子还原的构象问题202

7.2.3手性酰亚胺（67）合成醚键204

7.3结论208

致谢208

参考文献209

第八章  葡激酶活化剂212

8.1项目发展状况212

8.1.1药物化学的合成路线212

8.1.2工艺开发214

8.2化学研究220

8.2.1开发N-Boc-四氢吡咯的手性α-芳基化新工艺220

8.2.2  N-Boc-四氢吡咯的手性α-芳基化反应的适用范围222

8.2.3偶联反应细节考察224

8.3结论225

致谢226

参考文献226

第九章  CB1 R反向激动剂——泰伦那班229

9.1项目发展状况229

9.1.1引言229

9.1.2药物化学的合成路线230

9.1.3初始策略——最后一步形成酰胺键231

9.2项目进一步开发239

9.2.1引言239

9.2.2新的合成路线240

9.2.3评估和路线选择257

9.3结论258

致谢258

参考文献258

索引261