环丙烷在药物研发中的应用

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环丙烷是一种高度环张力的三元碳环,具有独特的物理化学性质和结构特征,例如:

(1)三个碳原子共平面;

(2) C−C 键键长相对较短 (1.51 Å) ;

(3)C−C 键的π键特性较强;

(4)C−H 键比烷烃中的C−H 键的键长更短且强度更强。


正因为有这些非常吸引人的特性,所以环丙烷被广泛地应用于小分子药物中(图1),主要用于增强药效(图2),提高代谢稳定性(图3),降低外排比(图4),增加溶解度(图5),以及增加口服生物利用度(图 6)。近年来,环丙烷已被常用于小分子候选药物的发现, 部分原因是由于随着合成环丙烷化学的发展,在目标分子中引入环丙烷变得便捷且具备可操作性。


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环丙烷在药物研发中的应用   第1张图1 含环丙基的批准药物和临床前和临床候选药物


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环丙烷在药物研发中的应用   第2张

图2. 环丙烷可增强药效


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环丙烷在药物研发中的应用   第3张

图3. 环丙烷可提高代谢稳定性


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环丙烷在药物研发中的应用   第4张

图4. 环丙烷可降低外排比


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环丙烷在药物研发中的应用   第5张

图5. 环丙烷可以增加溶解度


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环丙烷在药物研发中的应用   第6张

图6.环丙烷可提高口服生物利用度


环丙烷化学发展

化学家一直致力于应用多功能环丙烷化学来合成含环丙烷的新型分子砌块,并不断优化含环丙烷产品的大规模生产的工艺。

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通过西蒙斯-史密斯反应(Simmons-Smith Reaction)进行环丙化[2]
环丙烷在药物研发中的应用   第7张

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通过约翰逊-科里-柴可夫斯基反应( Johnson-Corey-Chaykovsky Reaction)进行环丙化
环丙烷在药物研发中的应用   第8张

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通过库林科维奇反应(Kulinkovich Reaction)进行环丙化
环丙烷在药物研发中的应用   第9张

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通过库林科维奇-德梅杰尔反应(Kulinkovich-De Meijere Reaction)进行环丙化
环丙烷在药物研发中的应用   第10张

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通过亲核二取代进行环丙化
环丙烷在药物研发中的应用   第11张

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烯烃与二卤卡宾的环丙化
环丙烷在药物研发中的应用   第12张

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二氮烷与烯烃的环丙化
环丙烷在药物研发中的应用   第13张

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三氟甲磺酸锌介导的吲哚酮与二苯基(乙烯基)锍三氟甲磺酸盐的环丙烷化,一种具有广泛官能团相容性的温和反应
环丙烷在药物研发中的应用   第14张

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烯烃和环氧官能团的分子内环丙化
环丙烷在药物研发中的应用   第15张


✎  参 考 文 献  


  1. [1] The “Cyclopropyl Fragment” is a Versatile Player that Frequently Appears in Preclinical/Clinical Drug Molecules. Tanaji T. Talele. J. Med. Chem. 2016, 59, 8712-8756.

  2. [2] Last, Stefaan Julien; Romanie Kesteleyn, Bart Rudolf; Grosse, Sandrine Celine; Maria Jonckers, Tim Hugo; Berke, Jan Martin; Paul Hache, Geerwin Yvonne; Jacoby, Edgar; Lecomte, Morgan Charles R.; Martinez Lamenca, Carolina; Tahri, Abdellah.;Amide derivatives useful in the treatment of HBV infection of HBV-Induced diseases.WO2020169784 A1, 2020

  3. [3] Harper, Steven; Summa, Vincenzo; Liverton, Nigel J.; McCauley, Johh A. Macrocyclic quinoxaline compounds as HCV NS3 protease inhibitors.WO2010011566 A1, 2010

  4. [4] Organic Process Research & Development, 2014, 18(11), 1527-1534

  5. [5] Bjornson, Kyla; Canales, Eda; Cottell, Jeromy J.; Karki, Kapil Kumar; Katana, Ashley Anne; Kato, Darryl; Kobayashi, Tetsuya; Link, John O.; Martinez, Ruben; Phillips, Barton W.; et al Inhibitors of Hepatitis C Virus.WO2014008285 A1, 2014

  6. [6] Organic Process Research & Development, 2018, 22(6), 728-735

  7. [7] European Journal of Organic Chemistry, 2004, #16, p. 3517 - 3525

  8. [8] Synlett, 2003, # 2, p. 265 - 267

  9. [9] Organic Letters, 2019, 21(4), 890-894

  10. [10] Organic Letters 2022, 24(23), 4151-4154

  11. [11] Organic Process Research & Development 2002, 6, 618−620

  12. [12] Organic Letters 2020, 22(21), 8681-8686

  13. [13] Organic Letters 2018, 20(10), 2867-2871

  14. [14] Chemistry - A European Journal 2018, 24(6), 1455-1458

  15. [15] Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2008, 18(20), 5493-5496

  16. [16] RSC Adv., 2017, 7, 3741-3745

  17. [17] ACS Medicinal Chemistry Letters, 2017, 8(12), 1309-1313


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