EGFR:经典的抗肿瘤药物靶点

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EGFR:经典的抗肿瘤药物靶点

EGFR是抗肿瘤领域最经典的靶点,基于此靶点已经有很多上市的药物。如第一代药物吉非替尼,二代药物阿法替尼。随着耐药的不断出现,针对EGFR的靶点新药也不断迭代,如第四代药物奥西替尼。


EGFR结构


表皮生长因子受体(EGFR)是一种跨膜糖蛋白、酪氨酸蛋白激酶ERBB受体家族的成员,该家族还包括HER-2/NEU、HER-3和HER-4。

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图1  EGFR家族分类


EGFR基因位于人第7号染色体的短臂p12-13上,含有28个外显子,是分子量为170k Da的酪氨酸激酶受体,属于ERBB家族,其家族成员主要包括EGFR(HER1)、HER2(ERBB2)、HER3(ERBB3)、

HER4(ERBB4)四种同源受体。EGFR是一个含有1186个氨基酸的跨膜糖基化蛋白,其结构由三个部分组成:胞外结构域(N端),穿膜结构域(疏水的α螺旋结构)和胞内结构域(C端)。胞外域包含622个氨基酸,由四个亚结构域组成:I结构域(氨基酸1-133位)、II结构域(氨基酸134-312位)、III结构域(氨基酸313-445位)和IV结构域(氨基酸446-621位)。胞内结构域含有542个氨基酸,由三个亚结构域组成:近膜端结构域(约含有50个氨基酸)、酪氨酸激酶结构域(含有250个氨基酸)和C 末端尾部(含有229个氨基酸),C末端尾部包含5个自磷酸化基序。这一受体家族在多种肿瘤细胞中普遍表达。EGFR 结构示意图如图2所示。

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图2  人表皮生长因子受体的结构示意图

当配体如EGF或TNF-α等结合到胞外连接位点,EGFR 激酶结构域以从尾到头的方向不对称地形成一个同源二聚体或异源二聚体。在二聚化构象中,EGFR酪氨酸激酶区域能在ATP的存在下磷酸化,并触发细胞质调节域中特定酪氨酸残基的自动磷酸化,从而可以激活下游主要的信号通路。生长因子诱导EGFR二聚体的结构如图3所示。

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3  EGFR的结构域及其通过配体激活形成二聚化示意图


02
EGFR信号通路

当EGFR激活时,下游信号通路发生级联反应,主要有以下三条:

1. EGFR激活Ras/Raf/MEK/ERK1/2途径。生长因子受体蛋白2(GRB2)直接或者与骨架蛋白

Shc协调合作能激活EGFR自动磷酸化,并激活Ras下游GTP依赖改变的SOS蛋白,起始信号经过级联反应Raf/MER/ERK来影响细胞增殖和细胞周期。

2. EGFR激活JAK/STAT途径,促进核转运,刺激有丝分裂,使增殖有关的基因发生转录,导致细胞增殖和抑制凋亡。

3. EGFR激活PI3K/Akt途径介导细胞存活。

EGFR下游信号通路如图4所示。

EGFR的酪氨酸激酶活性可能受多种致癌因素的影响,包括EGFR基因突变、基因拷贝数增加和EGFR蛋白过度表达等。其家族成员之间受体和配体的结合也介导肿瘤细胞和肿瘤微环境之间复杂的相互作用,并且EGFR酪氨酸激酶的异常激活抑制了肿瘤细胞的凋亡,促进了肿瘤的进展。EGFR还可能与整合素途径相互作用,激活基质金属蛋白酶,改变细胞粘附,刺激细胞运动和侵袭,促进转移。

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4  EGFR 信号通路


EGFR的突变和耐药表皮生长因子受体(EGFR)是非小细胞肺癌(NSCLC)的第二大致癌因素,最近的临床实验表明,对于那些含有EGFR经典激活突变的肿瘤,使用靶向EGFR突变的酪氨酸激酶抑制剂治疗效果远远好于传统化疗。其中经典的EGFR激活突变(外显子19缺失和L858R点突变)能使EGFR和其他ERBB家族蛋白在没有配体刺激的情况下持续磷酸化,在EGFR突变中占了80-90%的比重,并被定义为对EGFR酪氨酸激酶抑制剂有良好临床反应的强有力的预测因子。如图5的NSCLC中EGFR突变频率饼状图所示,占据47%的EGFR外显子19 缺失突变是指来自密码子746-750的5个氨基酸的缺失,占据41%的L858R突变是密码子858上的亮氨酸被精氨酸取代的错义突变,导致密码子858上的亮氨酸被精氨酸取代。但随着第一代和第二代EGFR酪氨酸激酶抑制剂的使用,临床上出现了EGFR T790M的耐药突变,即密码子790上的苏氨酸被甲硫氨酸取代,占所有耐药机制的50%左右。针对性治疗EGFR T790M的第三代EGFR酪氨酸激酶抑制剂AZD9291的长期使用,出现了多种耐药突变。其中最常见的第三代EGFR耐药突变是发生在第20外显子上的EGFR C797S突变,占AZD9291二线治疗耐药病例的10%-%,EGFR G796R/S/D突变位置与C797相邻,具有空

间干扰AZD9291与EGFR相互作用的潜力。其余耐药突变还有L792H、L718Q、G724S和S768S等也参与AZD9291耐药。

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5  NSCLCEGFR突变频率饼状图


03
全球EGFR靶点生物药上市情况及适应症开发程度

目前EGFR靶点的生物药全球共上市5个药物,包括3个单抗、1个双抗、1个ADC药物, 同时ADC药物CETUXIMAB SAROTALOCAN也是目前全球唯一一个光疗法药物。目前在中国上市的只有西妥昔单抗和尼妥珠单抗。

从适应症的角度上分析,由于与TKI靶向药作用机制不同,所以除了非小细胞肺癌之外,适应症覆盖范围更广,覆盖了头颈部癌、鼻咽癌、结直肠癌等多个实体瘤。

表1  EGFR生物药上市统计

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与小分子TKI相比,EGFR生物药目前研发热度较低,在研品种共有11个,包括7个EGFR单抗、2个EGFR抗体偶联药物、1个EGFR/MET双抗,其中无3期临床阶段品种。并且EGFR生物药不再局限非小细胞肺癌的适应症,适应症覆盖范围包括多个部位的实体瘤。

表2 国内EGFR生物药研发统计

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目前EGFR靶点处于NDA阶段的品种均为3代靶向药,且适应症也与已上市药物首次NDA的适应症相同,基于此进行相关对比。可以看到随着国内医药产业的发展,配套政策也在不断地更新和发展,随着优先审评政策的更新其标准也在不断提高,后续NDA的药物均已无法享受政策红利。

这8个三代靶向药首次NDA均以2期临床单臂试验为临床依据,基于此进行审评时间的对比可以发现,已上市的3个品种按照NDA时间顺序来看审评时间逐步延长,同时在未上市的5个品种中艾维替尼作为最早NDA的品种,审评时间已经达到1367天,此次NDA失败的可能性极大,同时后续NDA的4个品种也面临极大压力。



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