3-Azabicyclo[3.1.1]heptanes（BCHP）的合成及其在药物设计中的应用

背景介绍

图一 芳香环的非典型电子等排体

近年来，芳环的非经典电子等排体在药物化学中的应用越来越广泛，由于其为饱和环体系，因此给化合物的成药属性带来了完全不一样的改变，如溶解度、代谢稳定性等，而这些属性也是经常困扰药物化学家的难点问题之一。3-bicyclo[3.1.1]-heptanes（下文简写为BCHP）可以作为间位双取代苯环的等排体，而氮杂的BCHP结构，则可以作为间位双取代吡啶环的等排体结构。

图二 氮杂BCHP反应的发现

氮杂BCHP类结构由于其较高的环张力，因此合成起来较为复杂，Enamine的化学家们在合成螺环胺类化合物2时，发现并没有得到理想的产物，而是生成了氮杂BCHP类化合物3，无意间发现了一个高效的氮杂BCHP的合成方法。

以LAH或CoCl₂/NaBH₄为还原剂，可以以可接受的收率得到不同的氮杂BCHP产物，如芳环、芳杂环、烷基、环烷基等，极大的丰富了此类砌块的结构多样性。另外能够以较低的收率得到三取代BCP产物，通常双取代BCP砌块比较常见一些。

图四 氮杂BCHP与间位取代吡啶的三维结构比较

通过氮杂BCHP的X-Ray单晶衍射实验以及计算化学数据，其两个取代基与间位取代吡啶呈现的键长、键角基本类似，空间结构方面，吡啶环为标准的平面结构，而氮杂BCHP为非标准平面结构。同时，BCHP结构中不存在π电子，因此使用该结构时需要考虑是否需要π-π相互作用。

图五 氮杂BCHP改造卢帕他定

卢帕他定属于第二代抗组胺药，将其结构中的间位取代吡啶用氮杂BCHP取代后，相比卢帕他定，化合物的溶解度以及代谢稳定性明显改善，同时亲脂性水平也下降了，因此采用此类结构在优化化合物成药属性方面具有非常大应用价值。

General Synthesis of 3-Azabicyclo[3.1.1]heptanes and Evaluation of Their Properties as Saturated Isostereshttps。doi.org/10.1002/anie.202304246；

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