3-Azabicyclo[3.1.1]heptanes(BCHP)的合成及其在药物设计中的应用

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背景介绍

3-Azabicyclo[3.1.1]heptanes(BCHP)的合成及其在药物设计中的应用  第1张

图一 芳香环的非典型电子等排体

近年来,芳环的非经典电子等排体在药物化学中的应用越来越广泛,由于其为饱和环体系,因此给化合物的成药属性带来了完全不一样的改变,如溶解度、代谢稳定性等,而这些属性也是经常困扰药物化学家的难点问题之一。3-bicyclo[3.1.1]-heptanes(下文简写为BCHP)可以作为间位双取代苯环的等排体,而氮杂的BCHP结构,则可以作为间位双取代吡啶环的等排体结构。

化学发现

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图二 氮杂BCHP反应的发现

氮杂BCHP类结构由于其较高的环张力,因此合成起来较为复杂,Enamine的化学家们在合成螺环胺类化合物2时,发现并没有得到理想的产物,而是生成了氮杂BCHP类化合物3,无意间发现了一个高效的氮杂BCHP的合成方法。

3-Azabicyclo[3.1.1]heptanes(BCHP)的合成及其在药物设计中的应用  第3张

图三 氮杂BCHP反应的底物范围探索

以LAH或CoCl2/NaBH4为还原剂,可以以可接受的收率得到不同的氮杂BCHP产物,如芳环、芳杂环、烷基、环烷基等,极大的丰富了此类砌块的结构多样性。另外能够以较低的收率得到三取代BCP产物,通常双取代BCP砌块比较常见一些。

药化属性与应用案例

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图四 氮杂BCHP与间位取代吡啶的三维结构比较

通过氮杂BCHP的X-Ray单晶衍射实验以及计算化学数据,其两个取代基与间位取代吡啶呈现的键长、键角基本类似,空间结构方面,吡啶环为标准的平面结构,而氮杂BCHP为非标准平面结构。同时,BCHP结构中不存在π电子,因此使用该结构时需要考虑是否需要π-π相互作用。

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图五 氮杂BCHP改造卢帕他定

卢帕他定属于第二代抗组胺药,将其结构中的间位取代吡啶用氮杂BCHP取代后,相比卢帕他定,化合物的溶解度以及代谢稳定性明显改善,同时亲脂性水平也下降了,因此采用此类结构在优化化合物成药属性方面具有非常大应用价值。

参考文献

General Synthesis of 3-Azabicyclo[3.1.1]heptanes and Evaluation of Their Properties as Saturated Isostereshttps。doi.org/10.1002/anie.202304246;


标签: BCHP

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