α-氨基酸衍生的重氮酮的合成及应用

α-氨基酸衍生的重氮酮(α-Amino acids derived diazoketones, AADDKs)是有机合成中的一类重要试剂，常用于合成与药物化学相关的结构：b-氨基酸、内酰胺、氮杂环丁烷-3-酮、恶嗪酮、二氢吡啶酮，芳香杂环氨基甲基衍生物等结构(https://doi.org/10.1021/acs.oprd.3c00230)。例如，HIV蛋白酶抑制剂奈非那韦(Nelfinavir)、帕利那韦(Palinavir)和沙奎那韦(Saquinavir)中的手性氨基醇结构的合成就运用了该试剂。

1.α-氨基酸衍生的重氮酮的合成
合成α-氨基酸衍生的重氮酮最常用的方法是先活化氨基酸，然后与重氮甲烷或三甲基硅基重氮甲烷反应制备。由于重氮甲烷有毒且易爆炸，后又开发了原位生成重氮甲烷的试剂：N-甲基-N-亚硝基脲（MNU）、甲基硝基亚硝基胍（MNNG）、N-甲基-N-亚硝基-对甲苯磺酰胺（Diazald）。

近日发表在Org. Process Res. Dev.期刊上的一篇文章介绍了通过流体化学100克级规模合成Boc保护的α-氨基酸衍生的重氮酮。他们以MNU为产生重氮甲烷的前体，在水相中原位生成重氮甲烷，然后经膜相分离技术，重氮甲烷进入到有机相与活化的氨基酸反应生成重氮酮(https://doi.org/10.1021/acs.oprd.3c00230)。

另外，研究人员对生成的重氮酮的热稳定性进行了考察，发现这些纯的重氮酮在室温下保存一年没有发生明显的分解。对重氮酮2a-h进行热重分析（TGA）和差热分析（DTA），发现它们的分解温度在110-142 °C。因此，在进行放大试验的时候，要注意因反应放热导致的危险。

2.α-氨基酸衍生的重氮酮的运用

①合成溴代酮α-氨基酸衍生物

②合成氮杂环丁烷-3-酮

α-氨基酸重氮酮在铑催化剂的作用产生碳卡宾，然后发生分子内的N-H键插入反应合成氮杂环丁烷-3-酮。

以氮杂环丁烷-3-酮为底物，在镍催化剂的作用下与炔烃反应生成哌啶酮衍生物。

该反应的机理：首先Ni与氮杂环丁烷-3-酮1a和炔基2a络合，然后发生氧化环化生成螺环中间体A，接着发生b-碳消除生成中间体B，最后还原消除得到产物和镍催化剂。可以参考环丁酮与炔基的反应（见下图）。

③芳香杂环氨基甲基衍生物

J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 2000, 381-389 (ps://doi.org/10.1039/A907948C)