α-氨基酸衍生的重氮酮的合成及应用

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α-氨基酸衍生的重氮酮(α-Amino acids derived diazoketones, AADDKs)是有机合成中的一类重要试剂,常用于合成与药物化学相关的结构:b-氨基酸、内酰胺、氮杂环丁烷-3-酮、恶嗪酮、二氢吡啶酮,芳香杂环氨基甲基衍生物等结构(https://doi.org/10.1021/acs.oprd.3c00230)。例如,HIV蛋白酶抑制剂奈非那韦(Nelfinavir)、帕利那韦(Palinavir)和沙奎那韦(Saquinavir)中的手性氨基醇结构的合成就运用了该试剂。

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1.α-氨基酸衍生的重氮酮的合成
合成α-氨基酸衍生的重氮酮最常用的方法是先活化氨基酸,然后与重氮甲烷或三甲基硅基重氮甲烷反应制备。由于重氮甲烷有毒且易爆炸,后又开发了原位生成重氮甲烷的试剂:N-甲基-N-亚硝基脲(MNU)、甲基硝基亚硝基胍(MNNG)、N-甲基-N-亚硝基-对甲苯磺酰胺(Diazald)。

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近日发表在Org. Process Res. Dev.期刊上的一篇文章介绍了通过流体化学100克级规模合成Boc保护的α-氨基酸衍生的重氮酮。他们以MNU为产生重氮甲烷的前体,在水相中原位生成重氮甲烷,然后经膜相分离技术,重氮甲烷进入到有机相与活化的氨基酸反应生成重氮酮(https://doi.org/10.1021/acs.oprd.3c00230)

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另外,研究人员对生成的重氮酮的热稳定性进行了考察,发现这些纯的重氮酮在室温下保存一年没有发生明显的分解。对重氮酮2a-h进行热重分析(TGA)和差热分析(DTA),发现它们的分解温度在110-142 °C。因此,在进行放大试验的时候,要注意因反应放热导致的危险。

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2.α-氨基酸衍生的重氮酮的运用

①合成溴代酮α-氨基酸衍生物
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②合成杂环丁烷-3-酮

α-氨基酸重氮酮在铑催化剂的作用产生碳卡宾,然后发生分子内的N-H键插入反应合成氮杂环丁烷-3-酮。

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以氮杂环丁烷-3-酮为底物,在镍催化剂的作用下与炔烃反应生成哌啶酮衍生物。

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该反应的机理:首先Ni与氮杂环丁烷-3-酮1a和炔基2a络合,然后发生氧化环化生成螺环中间体A,接着发生b-碳消除生成中间体B,最后还原消除得到产物和镍催化剂。可以参考环丁酮与炔基的反应(见下图)。

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芳香杂环氨基甲基衍生物

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J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 2000, 381-389 (ps://doi.org/10.1039/A907948C)

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