一文搞懂 “抑制剂-激活剂-激动剂-拮抗剂-反向激动剂-阻滞剂”

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药物要想发挥作用必须要和相应的靶标结合, 药物靶标主要包括酶、受体、离子通道、激素和细胞因子等,与不同靶标相结合发挥不同作用的小分子化合物有不同的叫法。

酶——抑制剂(inhibitor)、激活剂(activator)
酶是生物体细胞产生的具有高度特异性和催化效能的蛋白质或RNA,正是因为酶的存在,生物体内的化学反应可以在极为温和的条件下高效特异地进行,酶促反应是生命存在的一种内在本质。

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有些小分子能够与酶结合降低酶的催化活性,这类小分子称为酶的制剂(inhibitor)根据与酶结合形式的不同,抑制剂分为可逆性抑制剂和不可逆抑制剂。可逆性抑制剂通过非共价键(氢键、离子键、范德华力和疏水作用等)与酶结合而引起酶活力降低或是丧失,可用物理方法去除抑制剂而使酶复活不可逆抑制剂通过共价键与酶结合而引起酶活力降低或是丧失,不可用物理方法去除抑制剂而使酶复活。阿司匹林(Aspirin)可与环氧化酶(COX)活性中心氨基酸残基发生不可逆的共价反应,使环氧化酶乙酰化而丧失活性,是典型的不可逆抑制剂。
根据与酶结合位点的不同,可逆性抑制剂又分为竞争性抑制剂、非竞争性抑制剂和反竞争性抑制剂。竞争性抑制(competitive inhibition是指抑制剂与酶底物结构类似、结合位点相同,二者竞争性与酶结合,当抑制剂浓度远大于底物浓度时,主要产生酶-抑制剂复合物(EI),无法得到产物,酶促反应被抑制。磺胺类抗菌药物(SAs)就是典型的竞争性抑制剂,SAs与二氢叶酸合成酶底物对氨基苯甲酸(PABA)结构类似,当SAs体内浓度远大于PABA时,二氢叶酸合成酶底物结合位点便会被SAs占据,PABA无法被酶利用合成二氢叶酸,进而细菌的叶酸合成受阻,生长繁殖受到抑制。

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非竞争性抑制(noncompetitive inhibition是指抑制剂与酶的非活性部位结合,形成酶-抑制剂复合物(EI)后再与底物结合形成酶-底物-抑制剂复合物(ESI);或是酶与底物结合,形成酶-底物复合物(ES)后再与抑制剂结合形成酶-底物-抑制剂复合物(ESI),不管是哪种形成方式,得到的中间体ESI无法分解形成产物,促反应被抑制。全球首款神经纤维瘤治疗药物司美替尼就是非 ATP 竞争性的 MEK1/2 抑制剂,司美替尼与ATP都可与MEK激酶结合,互不影响,但形成的ESI中间体无法分解生成产物,最终表现为酶活性受到抑制。

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反竞争性抑制(uncompetitive inhibition是指抑制剂只有在底物与酶结合形成底物-酶复合物(ES)之后才能与之结合形成酶-底物-抑制剂复合物(ESI)ESI无法分解形成产物,促反应被抑制。肼类化合物对胃蛋白酶的抑制作用,氰化物对芳香硫酸酯酶的抑制作用、L-苯丙氨酸和L-精氨酸等多种氨基酸对碱性磷酸酶的抑制作用都属于反竞争性抑制。

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此外,还有变构抑制(allosteric inhibition,该类抑制剂与酶活性中心以外的某一部位特异结合,引起酶蛋白分子构象变化,导致活性位点处的结构改变,从而无法结合底物并催化反应。用于治疗斑块状银屑病,全球首款获批上市的TYK2抑制剂氘可来昔替尼就是一款变构抑制剂。
生物体内还有一类酶在细胞内合成或初分泌时只是酶的无活性前体,此前体物质称为酶原,能使无活性酶原转变为有活性酶的小分子化合物称为酶的激活剂(activator)。华领医药降糖创新药多格列艾汀就是全球首个葡萄糖激酶激活剂。
受体——激动剂(agonist)、拮抗剂(antagonist)、反向激动剂(reverse agonist)

受体是细胞膜上或细胞内能识别结合生物活性分子并能引起细胞功能变化,由糖蛋白或脂蛋白构成的生物大分子。受体能够通过与配体结合,辨认和接收某一特定信号,将其准确无误地放大并传递到细胞内部,从而启动一系列胞内信号级联反应,产生特定的生物效应。

有些小分子能够与受体结合并使其激动,表现出相应的生理效应或药物作用,这类小分子称为受体的激动剂(agonist)沙丁胺醇、克伦特罗等就是典型的受体激动剂,能够激动分布在气道平滑肌上的β₂受体产生支气管扩张作用,用来治疗哮喘。

有些小分子与受体结合后不引起生物学效应,但能够阻断该受体激动剂介导的作用,这类小分子称为受体的拮抗剂(antagonist)拮抗剂产生效应必须有激动剂存在,拮抗剂也分为竞争性拮抗剂和非竞争性拮抗剂。竞争性拮抗competitive antagonism是指拮抗剂与激动剂竞争性结合受体同一部位,拮抗剂与受体结合后可阻止激动剂的结合。当激动剂浓度固定,提高拮抗剂浓度可以逐渐抑制激动剂产生的效应,直至完全阻止;反之,足够高浓度的激动剂可以移除一定浓度的拮抗剂作用,仍然可以达到单独使用激动剂时的最大效应。戒毒药纳曲酮是一种竞争性受体拮抗剂,可阻断内源性阿片类药物的作用非竞争性拮抗(noncompetitive antagonism是指拮抗剂与激动剂结合受体的部位不同,但拮抗剂与受体结合后可妨碍激动剂的结合,即使不断提高激动剂的浓度,也不能达到单独使用激动剂时的最大效应。治疗中重度至重度阿尔茨海默型痴呆药物美金刚就是一种非竞争性NMDA受体拮抗剂

有些受体在没有激动剂的情况下能够自主活化产生效应,此为受体的固有活性。能够抑制受体固有活性的小分子化合物称为受体的反向激动剂(reverse agonist)反向激动剂有亲和力,无内在活性,与受体结合后不激动受体,但能拮抗受体的固有活性,使受体不发挥作用,产生与激动剂作用方向相反的效应。精神类药物匹莫范色林就是一种选择性血清素受体反向激动剂,能够选择性地靶向5-HT2A受体,降低其基础活性,从而减少中枢神经系统的兴奋程度,降低出现幻觉或妄想的风险。

离子通道——阻滞剂(blocker)

离子通道是细胞膜中的跨膜蛋白质分子在脂质双分子层中构成具有高度选择性的亲水性孔道,能选择性通透某些离子。根据门控方式的不同,分为电压门控离子通道、配体门控离子通道和机械门控离子通道。有些小分子可以阻止离子通道的开放,这类小分子称为离子通道的阻滞剂(blcoker)离子通道阻滞剂药物临床应用广泛,如治疗高血压的钙离子通道阻滞剂氨氯地平,抗心律失常的钾离子通道阻滞剂多非利特,有局麻作用的钠离子通道阻滞剂苯佐卡因等

激素、细胞因子——激动剂(agonist)、抑制剂(inhibitor)

激素是内分泌细胞产生的一类具有高效能信息传递作用的化学物质。细胞因子是免疫细胞和某些非免疫细胞经刺激而合成、分泌的一类具有广泛生物学活性的小分子蛋白质。激素和细胞因子一般通过与相应受体结合,启动细胞内一系列信号转导程序,从而产生相应的生物效应。对能够增强激素和细胞因子效应的小分子称为激动剂(agonist),对能够减弱激素和细胞因子效应的小分子称为抑制剂(inhibitor,该部分对小分子化合物分类比较笼统。

总结

虽然作用靶点种类不同,小分子化合物的分类不同,但这些分类并不是绝对的,相互之间是有交叉联系的。究其原因是生命的复杂性,有些靶点身兼数职,在生物体内扮演着多重角色,如受体酪氨酸激酶既是受体,又是激酶,能够同配体结合发挥受体作用,又能将靶蛋白的酪氨酸残基磷酸化发挥激酶作用;N-乙酰胆碱受体既是受体,又是离子通道能够识别信号分子发挥受体作用;又能控制离子进出细胞发挥离子通道作用。这可能也是科研人员经常混淆抑制剂、激活剂、激动剂、拮抗剂、反向激动剂和阻滞剂的原因,希望本文能给科研人员带来帮助。

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