喜树碱：向ADC进阶的60年

ADC药物概念跨越百年以来，以Enhertu为代表的第三代ADC药物，才全面打开了ADC药物的潘多拉盒，Enhertu搭载的小分子毒素Dxd(exatecan derivative)，以及Trodelvy搭载的小分子毒素SN-38，让它们从众多毒素分子中脱颖而出。

Dxd和SN-38都属于喜树碱衍生物，喜树碱最早于1966年在植物中发现，随后持续了二十年在抗癌应用进行探索，但是基于其低溶性、半衰期短和高毒性等原因，特别在生理pH下，喜树碱内酯可逆水解形成活性较低的羧酸盐形式，极大地限制其临床使用。

此后几十年，人们致力于将喜树碱进行改造，截止到目前两种喜树碱衍生物topotecan和irinotecan被FDA批准用于癌症治疗，belotecan被韩国监管机构批准用于癌症治疗。

但是ADC药物才是让喜树碱衍生物飞跃的药物形式，一方面ADC可以提高其半衰期，另一方面在低pH环节的溶酶体中，可以促进喜树碱衍生物从低活性的羧酸盐到内酯形式平衡转化。

第一三共率先了采用了喜树碱与ADC药物进行结合，从众多的毒素变体中筛选到的小分子有效地平衡了毒性和有效性，但毒素的低溶解性带来的分子多具体则是新的挑战。

一三共发现不采用常见的自消解para-aminobenzyl carbamate  (PABC)集团后，在exatecan 基础上通过乙醇酸基团修饰产生的 DXd (DX-8951 derivative)，其多聚体的问题会得到明显缓解。

同时在不采用PABC的情况了为了DXd和GGFG linker偶联，一三共则创新设计了新的自消解集团hemiaminal ether group (AM)。Immunomedics则在开发Trodelvy的过程中，同样为了缓解SN-38带来的多聚体问题，创新开发了CL2A的亲水linker。

截止到目前，根据UmabsDB（www.umabs.com）全球数据库的不完全统计，有接近80款采用喜树碱衍生物作为小分子毒素的ADC药物在临床阶段进行探索，各种毒素已经在多个ADC药物中得到了初步的验证。

从目前的设计上来看，Dxd后的喜树碱衍生物都相对接近，主要集中在Dxd酰胺α位引入环丙基或甲基等基团变体，科伦的KL610023和宜联的YL0014相对差别更大一些。

喜树碱跨越60载在ADC药物中迎来突破，希望取得更多的成功。

参考文献：

1.Design and evaluation of ZD06519, a novel camptothecin payload for antibody drug  conjugates

2.The Latest Research and Development into the Antibody–Drug   Conjugate, [fam-] Trastuzumab Deruxtecan (DS-8201a),   for HER2 Cancer Therapy