ADC开发可能存在的三个误区

ADC抗体偶联药物是当然研发最晚火热的领域之一，跨越的百年的发展，历经四十多年的突破，11款ADC药物被FDA批准，117款药物停止研发，近200款药物仍然活跃在临床阶段。

我们到底从此前的药物研发中得到何种启发？又是否对ADC的药物开发存在一定的误区？本文节选Zymeworks的Raffaele Colombo博士，在2023年11月AACR-NCI-EORTC国际会议的讲稿，以期指导更好的ADC药物开发。

经典的ADC开发理念认为：1.基于抗体的靶向性，ADC药物会显著提高给药窗口，相比小分子payload，具有更高的MTD最大耐受剂量和更低的MET最小起效剂量；2.基于非靶毒性的控制，可能更稳定的linker更有利于药物的成功；3.魔弹理论，ADC药物可能会精准地选择性杀伤肿瘤细胞，而不影响正常细胞。

关于第一条理论，此前已有文章单独进行过论述（ADC的设计哲学挑战：临床获益是否真的来自于治疗窗口的提高吗？），MTD的误区主要在于临床前和临床的数据具有一定的差别。

T-DM1为例，在小鼠和大鼠中，ADC药物都体现出比小分子payload更好的耐受性，这在其它的ADC中也是一样的。

然而进入人体后，无论何种payload类型的ADC药物，通过归一化进行计算后，其ADC药物相较于小分子payload的MTD并没有显著提高，还是同一浓度水平。

MED方面很难进行头对头荟萃分析，只能说在各类肿瘤适应症中，相较于同一归一化浓度的小分子payload，ADC药物体现出更高的药物响应率。

基于以上结果，理论1实际上可以修正为，ADC药物和小分子payload的MTD基本一致，同时由于MED的数据并未临床建议，只能说相较于同一归一化浓度的小分子payload，ADC药物体现出更高的药物响应率。

对于linker的稳定性，无论对于小分子的释放，还是带有linker的小分子释放，实际上没有绝对稳定的批准ADC药物，大多数ADC的稳定性在50%左右。

对于马来亚酰胺偶联的ADC药物，最大的诟病就是逆迈克尔反应，造成linker-payload水解后，于其它体内的白蛋白等物质进行偶联，造成非靶的偶联和杀伤。

所以对于已经批准的采用马来亚酰胺技术偶联的ADC药物没有绝对的稳定性，均存在一定程度的再偶联情况。

当然这些linkerd的不稳定性并没有影响药物的疗效和安全性。

无论是对于不可裂解的linker-payload如MCC-DM1和SPDB-DM4，还是可裂解的linker-payload，其linker的不稳定性确实会导致payload的同时释放。

提高linker的稳定性一度成为下一代ADC药物开发的核心，但是更好的linker稳定性并没有转化出更好的MTD数据，同时在带来了意料之外的毒性。

百奥泰的HER2 ADC BAT8001采用和T-DM1相同的payload和DAR值，但是采用了更稳定的linker，反而带来了更大的血液和肝毒性，最后停止研发。

因此，对于linker稳定性是药物代谢、疗效和安全性的平衡，一味的最求linker的稳定性反而会带来适得其反的效果。

对于魔弹这一跨越百年的理论，同样并没有符合预期。以放射线偶联药物为例，以不同的靶点进行考察，发现集中肿瘤部位吸收的偶联药物比例少于1%，这一点对于ADC药物同样如此。

也就是说偶联药物的代谢主要的健康组织发生，而非在肿瘤部位发生。

在此种情况下，在健康组织部位的非靶依赖的小分子毒性和MTD就显得极为重要了。

payload在体内的代谢是决定ADC药物的关键，但是ADC会显著改变payload的PK特性，并且在临床前和临床阶段展现不同的特性，临床前阶段的payload代谢往往被忽视，这为ADC药物的剂量设置带来挑战。

因此对于ADC药物的代谢，要将linker的稳定性、药物的正常组织的吸收和肿瘤部位的吸收综合进行考虑。

基于以上的数据和分析，可以将ADC开发可能存在的三个误区修正为：

1.ADC药物和小分子payload的MTD基本一致，同时由于MED的数据并未临床建议，只能说相较于同一归一化浓度的小分子payload，ADC药物体现出更高的药物响应率。

2.linker的正确的稳定性需要对疗效和毒性进行平衡，过于稳定的linker可能还是带来额外毒性。

3.靶向、非靶的代谢吸收和linker稳定性共同决定了payload在肿瘤部位的浓度。