药物化学训练问题重重

各位读者咋一看这标题，好家伙，调门够高，口气不小。诸位看官，这次我可不是标题党啊（当然，以前也不是啦…），这么霸气的题目还真不是我起的，它出自堪萨斯大学的Michael F. Rafferty，此君近日在J. Med. Chem.杂志上发表文章“No Denying It: Medicinal Chemistry Training Is in Big Trouble”，谈论了自己对当下药物化学训练的一些观点看法（DOI: 10.1021/acs.jmedchem.6b00741）。有同学说了，咱对药物化学也有很多看法，能不能也发个文章，这样就能毕业啦？

能在药物化学顶级期刊吐槽的人，自然不是我等凡人。Rafferty曾任Deciphera Pharmaceuticals公司早期药物开发部门的副主席以及辉瑞（Pfizer）制药研发部门执行总监多年，相传是当时辉瑞公司药物化学领军人物之 一，现为堪萨斯大学药物化学兼职教授（Adjunct Professor）。此君对工业界和学术界的药物化学工作有着丰富的经验和精深的理解。

Rafferty写这篇文章是个什么意思呢？这个问题好熟悉啊，哪里见过，貌似是英语六级阅读理解的高频问题。各位同学不要紧张，我就是你们派来的救兵，来帮大家搞清楚这个问题。

图片来源：UNB

“21世纪是生命科学的世纪！”听过这句话的同学请举手，对此深信不疑并受此影响学习生物医药类专业的请出列，现在看着金融、IT、地产行业同学挣大钱自己肠子都悔青的请自觉面壁蹲墙角。为什么说这些，因为Rafferty在引言部分直截了当地说，近些年，随着生命制品的惊人发展和成功，制药企业中药物化学的重要战略地位受到了挑战。（这事我也知道，单抗药物辣么贵，辣么赚钱……）但是，作者认为生物制品本身存在的诸多局限性是短时期内无法解决的，因此，制药企业很大程度上还要依赖于药物化学家实现新产品的推出。（嗯～看到这心里稍微踏实了点，咱们好像还有口饭吃……）

肯定完药物化学家的地位，作者就开始吐槽了。

槽点之一：作者认为，目前没有一个大家公认的好方法能够在学校中训练出合适的药物化学工作者以满足制药企业对药物发现岗位的需求。一直以来，药物化学专业的学生在学校受到大量的有机合成训练，进入药企后再由经验丰富的研究者在实际工作中指导如何从事药物发现工作。这种传统模式最直接的问题在于，每个项目的先导化合物、治疗靶点以及治疗终点各不相同，这就很难找到一个统一的途径来培养药物化学家。在整个项目当中，先导化合物的选择至关重要。有趣的是，研究发现各个化学家选择先导的标准各不相同，大家更喜欢以自己报道过的化合物性质作为先导的选择标准。这也意味着药企中药物化学家的培训带有极高的主观性。

槽点之二：作者回顾药物发现文献发现了另一个问题：在以往的结构优化过程中很少考虑化合物的物理性质。以2014年发表的261个先导化合物的优化文章进行统计，结果表明仅有33%的文章提到控制脂溶性，在药企发表的文章中40%提到了脂溶性的控制，这个比例在学术机构发表的文章中仅有15%。事实上，溶解性、ADME性质以及脱靶泛杂性（off-target promiscuity）这些问题与包括脂溶性在内的化合物理化性质直接相关。作者对2015年发表在J. Med. Chem.杂志上的先导优化文章进行了统计分析，也得到了类似结论，具体见下表。

图片来源：J. Med. Chem.

槽点之三：作者认为，工业界的药物化学家更应该像“药物设计师”，而不是在实验室训练成合成化学家。提到合成化学，作者谈到了遍及全世界的化学CRO企业对药物化学家培养的影响，CRO企业的快速发展使得药企缩减合成实验室的规模，年轻药物化学工作者的合成训练机会变少。药物设计师必须对有机合成有很好的理解，这样才能设计出可以合成的分子，但是合成技巧对药物化学家并不重要。成功的药物设计师需要对诸多方面有着深刻的理解，主要包括化合物成药性的分子性质，药物的生物学过程，配体-靶点相互作用以及蛋白质的结构与功能。因此，工业界的药物化学家培训过程涉及到多个学科的学习经历。

槽点之四：作者认为，学术机构的研究人员在分子优化过程中更重视靶点活性，甚至仅以此评价项目进展。这和一些非盈利机构的研究项目资助导向有关，也和学术机构研究人员申请经费和发表文章的压力有很大关系。很明显，在这样的体制下训练出的毕业生和现在药企的需求渐行渐远。

文末，作者呼吁工业界和学术界应该密切合作，从多个维度培养出满足当今药物发现需求的合格药物化学家。

图片来源：J. Med. Chem.

不知道各位读者对Rafferty的这篇文章有什么感觉，反正我看了之后感慨良深。这些年，我和一些号称药物化学家的教授打过交道，他们有的仅仅掌握有机合 成技术而由于诸如引进人才、学科建设等原因被打上“药物化学”的标签，这种现象在地方院校尤为突出。久而久之，学生们看到的药物化学研究生的日常工作就是 有机合成，好多老师除了有机合成技巧之外也没有什么可以指导学生的。另外，我也和一些名校的药化博士打过交道，值得欣慰的是越来越多的博士能够讲出来他们 是如何设计化合物的，也能关注到成药性参数，甚至还会应用一些药物设计软件，但是还是有许多药化博士在他们独立工作后往往除了延续博士论文以外很难综合应 用其他学科知识优化新的先导化合物（现在我知道了，这现象还真不是中国独有~~）。国内药化同行相见，聊的最多的学术问题往往是哪个靶点更热门。是的，给 我一个靶点，我不能支起地球，但我能合成一堆化合物，总有一类化合物能发篇文章吧。最后几区几分的文章发了不少，可哪个化合物又有希望成药呢？

以上仅是我的个人观点，不代表X-MOL团队的看法。写此文章也就是抛砖引玉，希望大家热烈讨论，积极转发，引起业界思考。本人既非专家教授，也非药企精英，您要问我是谁？嘿嘿，我就是我，是颜色不一样的烟火！

https://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/acs.jmedchem.6b00741

（本文由乐只君子供稿）