双环[1.1.1]戊烷（BCP）作为生物电子等排体在新药研发中的应用

随着新药研发市场的IP大战愈演愈烈，从竞争策略考虑，最经济有效的方式就是通过修饰与改良已存药物结构来开发出体内外活性与类药性更佳的新药。因此，市场迫切需要新的、具有潜在活性的生物电子等排体。双环[1.1.1]戊烷（BCP）因其对称、刚性棒状的立体结构，以及亲脂性、增强电负性等理化性质，在药物研发领域受到越来越多的关注。

1、  作为苯环的生物电子等排体

2012年1月，辉瑞在J.Med.Chem.上发表，将当时处于二期临床开发中，用于治疗阿尔兹海默症的γ-分泌酶抑制剂——Avagacestat结构中的对位取代氟苯环用其生物电子等排体双环[1.1.1]戊烷替代，得到其类似物1，极大地提高了其被动渗透性、水溶性和代谢稳定性。（J. Med. Chem. 2012, 55, 3414−3424.）

Avagacestat与其BCP结构类似物1

Avagacestar与其类似物1的体外药理学性质与生物学性质对比 

化合物1的合成路线 

2、   作为叔丁基的生物电子等排体

2015年3月，Westphal MV等在ChemMedChem上发表，用BCP结构替代用于治疗肺动脉高压的内皮素受体拮抗剂——Bosentan结构中的叔丁基，得到其类似物2；用BCP结构替代用于治疗克罗恩氏病的趋化因子CCR9受体拮抗剂——Vercirnon结构中的叔丁基，得到其类似物3。（ChemMedChem. 2015 Mar; 10(3): 461-9.）

Bosentan及其类似物2 

Vercirnon及其类似物3 

Bosentan、Vercirnon，及其类似物的物理化学数据

3、   作为炔基的生物电子等排体

2017年，Ilya S. Makarov尝试用BCP替代炔基，合成了经FDA批准的、用于治疗银屑病、痤疮的视黄酸受体α/β（RARα/RARβ）激动剂药物——Tazarotene的类似物4。做药代动力学以及物理化学性质检测发现，类似物4在PKa以及非特异性吸附等性质上与Tazarotene非常接近。（Angew. Chem. Int. Ed. 2017, 56, 12774 –12777.）

Tazarotene与其BCP结构类似物4 

Tazarotene与其类似物4的物理化学性质

Tazarotene类似物4的合成路线

随着BCP应用领域的扩大，BCP的合成也成为当下的研究热点。Bunker、Baran等研发团队都报道过对双环[1.1.1]戊烷的新合成方法的研究。（J. Am. Chem. Soc. 2017, 139, 3209−3226）

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