2020年诺贝尔生理学或医学奖——“发现丙型肝炎病毒”

2020年诺贝尔生理学或医学奖于10月5日揭晓。今年的诺贝尔奖授予了三位科学家——Harvey   J. Alter、Michael Houghton和Charles M. Rice，他们在与血源性肝炎（blood-borne   hepatitis，即通过血液传播的肝炎）的斗争中做出了决定性的贡献——“发现丙型肝炎病毒（for the discovery of   Hepatitis C virus）”。

Harvey   J.   Alter于1935年出生于纽约。他在罗切斯特大学医学院获得医学学位，1961年，他加入美国国立卫生研究院（NIH），随后在乔治敦大学（Georgetown   University）工作了数年，然后于1969年返回国立卫生研究院（NIH），担任临床中心输血医学系的高级研究员。

Michael Houghton出生于英国。他于1977年在伦敦国王学院获得博士学位。1982年，他加入Chiron公司。2010年，他加入加拿大阿尔伯塔大学任教授。

Charles   M.   Rice于1952年出生在萨克拉曼多。他于1981年在加州理工学院获得博士学位，并于1981年至1985年期间接受了博士后培训。他于1986年在圣路易斯华盛顿大学医学院成立了研究小组，并于1995年成为正式教授。自2001年以来，他一直担任洛克菲勒大学的教授。

血源性肝炎是导致肝硬化和肝癌的全球性健康问题。Harvey   J. Alter教授、Michael Houghton教授和Charles M.   Rice教授为鉴定一种新型病毒——丙型肝炎病毒——做出了开创性的工作。在他们的工作之前，甲型肝炎病毒和乙型肝炎病毒已被发现，但仍有大量血源性肝炎病例无法找到病因。而丙型肝炎病毒的发现找到了问题的答案，使血液检测和针对性新药研发成为可能，并挽救了数以百万计的生命。

这个过程中，当时在美国国立卫生研究院工作的Harvey   J.   Alter研究了接受输血患者中的肝炎发生情况。尽管针对此前已被发现的乙型肝炎病毒进行血液检查已经减少了与输血有关的肝炎的病例数，但Alter及其同事发现仍有大量因接受输血而导致肝炎的病例产生。由于这段时间也进行了甲型肝炎病毒感染的检测，很明显，甲型肝炎也不是这些原因不明肝炎病例的病因。Alter和他的同事表明，这些肝炎患者的血液可以将疾病传播给黑猩猩，这是人类之外唯一的易感宿主。随后的研究还表明，未知的传染原具有病毒的特征。Alter的研究定义了一种新型的、尚未被人类所认知的慢性病毒性肝炎，这种神秘的疾病被称为“非甲，非乙”肝炎（“non-A,   non-B” hepatitis）。

Michael     Houghton当时在Chiron制药公司工作，他完成了分离这类新型病毒遗传序列的艰巨工作。Houghton和他的同事们从感染的黑猩猩血液中提取了DNA片段，这些片段大部分来自黑猩猩自己的基因组，但他们预测其中会有一些片段将来自未知病毒。肝炎患者的血液中可能会存在针对这种未知病毒的抗体，在这个假设的前提下，研究人员使用患者血清来鉴定克隆的编码病毒蛋白的DNA片段。经过仔细的搜索，他们发现了一个阳性克隆。进一步的工作表明，该克隆来源于黄病毒（Flavivirus）家族的一种新型RNA病毒，被称为丙型肝炎病毒。

丙型肝炎病毒的发现具有决定性意义。但是，这个难题的一个基本问题却没有得到回答：仅这种病毒本身就能引起肝炎吗？为了回答这个问题，科学家需要研究克隆的病毒是否能够自我复制并引起肝炎。圣路易斯华盛顿大学的研究者Charles   M.   Rice以及其他研究RNA病毒的小组怀疑丙型肝炎病毒基因组末端的一个先前未知的区域可能对病毒复制非常重要。Rice还观察到分离出的病毒样本中的遗传变异，并猜测其中一些可能会阻碍病毒的复制。通过基因工程技术，Rice设计了丙型肝炎病毒的RNA变异体，包括病毒基因组新定义的区域，并且不包括失活的遗传变异。将这种RNA注射到黑猩猩的肝脏中后，他们在血液中检测到病毒，并观察到与人类慢性肝炎患者相似的病理变化。这是仅丙型肝炎病毒就可导致此前无法解释的输血相关肝炎病例的最终证据。

关键论文

Alter   HJ, Holland PV, Purcell RH, Lander JJ, Feinstone SM, Morrow AG, Schmidt   PJ. Posttransfusion hepatitis after exclusion of commercial and   hepatitis-B antigen-positive donors. Ann Intern Med.1972; 77:691-699.

Feinstone   SM, Kapikian AZ, Purcell RH, Alter HJ, Holland PV.   Transfusion-associated hepatitis not due to viral hepatitis type A or B. N Engl J Med.1975; 292:767-770.

Alter   HJ, Holland PV, Morrow AG, Purcell RH, Feinstone SM, Moritsugu Y.   Clinical and serological analysis of transfusion-associated hepatitis. Lancet. 1975; 2:838-841.

Alter HJ, Purcell RH, Holland PV, Popper H. Transmissible agent in non-A, non-B hepatitis. Lancet. 1978; 1:459-463.

Choo   QL, Kuo G, Weiner AJ, Overby LR, Bradley DW, Houghton M. Isolation of a   cDNA clone derived from a blood-borne non-A, non-B viral hepatitis   genome. Science. 1989; 244:359-362.

Kuo   G., Choo QL, Alter HJ, Gitnick GL, Redeker AG, Purcell RH, Miyamura T,   Dienstag JL, Alter CE, Stevens CE, Tegtmeier GE, Bonino F, Colombo M,   Lee WS, Kuo C., Berger K, Shuster JR, Overby LR, Bradley DW, Houghton M.   An assay for circulating antibodies to a major etiologic virus of human   non-A, non-B hepatitis. Science. 1989; 244:362-364.

Kolykhalov   AA, Agapov EV, Blight KJ, Mihalik K, Feinstone SM, Rice CM.   Transmission of hepatitis C by intrahepatic inoculation with transcribed   RNA. Science. 1997; 277:570-574.

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