一、亲脂性
化合物的亲脂性通常用辛醇/水的分配 LogP来估算。
亲脂性是许多 ADME/Tox性质的主要决定因素之一。
亲脂性是一种能对化合物的吸收、分布、代谢、排泄（ADME）、毒性以及药理活性产生重大影响的属性。亲脂性作为一种重要的药物分子属性，已经有几十年的研究和应用历史，它能被快速测量或准确计算。亲脂性还和其他许多性质相关，如溶解度、渗透性、代谢、毒性、蛋白结合和分布。
亲脂性是化合物优先在非极性脂介质中分配，而不在水相中分配的一种趋势。它对药物的其他属性具有重要的决定作用。
亲脂性评估的一个传统方法，是看化合物在互不混溶的非极性和极性液体中的两相分配情况。一般情况下，用辛醇作为非极性相，而用缓冲水溶液作为极性相。测得的分配值用Log P和Log D来表示。
Log P： 在化合物的所有分子均以中性形式存在的 pH条件下，其在一种有机相（例如辛醇）和一种水相（例如缓冲液）中分配系数的对数即为 Log P。
Log P=Log（[化合物有机相]/[化合物水相]）
Log D：某一特定的pH（x）下，化合物部分以离子形式存在，部分以中性分子形式存在;此pH下的化合物在一种有机相（例如辛醇）和一种水相（例如缓冲液）中分配系数的对数即为 Log D。
Log DpHx=Log（[化合物有机相]/[化合物水相]）
Log P值取决于中性分子在两相中的分配情况，而Log D值取决于以中性形式存在的分子分配情况，加上以离子形式存在的分子分配情况。离子与极性水相的亲合力比与非极性有机相的亲合力更大。离子化的分子比例取决于水溶液的pH、化合物的 pKa，以及化合物是酸还是碱。对于酸性化合物，其在溶液中的中性分子和阴离子的比值随着 pH的增加而减小，因此，Log D也随着 pH的增加而减小。相反，对于碱性化合物，其在溶液中的中性分子和阳离子的比值随着 pH的增加而增加。因此，Log D也随着 pH的增加而增加。
Abraham[2.3]等人报道，Log P受化合物的几种基本属性所影响:
分子体积
偶极矩
氢键酸度
氢键碱度
分子体积和分子量相关，也影响为溶解分子而形成的溶剂空腔的大小。偶极矩影响分子和溶剂的极性排列。氢键酸度与氢键供体有关，氢键碱度与氢键受体有关，它们影响化合物与溶剂之间的氢键形成。Abraham 等人深入研究了这些影响因素，导出了线性自由能方程，能够预测分配行为。研究者经常使用这种方式，来评价基于分配属性方法的预测准确性，并通过加入计算，增强测定方法的预测能力，以获得更好的特殊性质模型[4]。
应记住，亲脂性的改变与两相的下列条件有关∶
分配溶剂/相
pH
离子强度
缓冲剂
共存溶质或共存溶剂
例如，在辛醇和水中的分配不同于在环己烷和水中的分配。这是由于化合物在不同相中具有不同的分子属性，从而导致了溶剂和溶质分子相互作用的不同。前面已经讨论过，pH会影响离子化程度。离子强度的增加会导致水相极性的增加。缓冲剂也会影响极性、分子间相互作用，并且会作为反离子与药物分子原位成盐。共存溶剂，如二甲基亚砜（DMSO），可以与溶质相互作用，从而改变它们的分配行为，甚至在其相对百分比很低的情况也能有此效果。因此，在预测亲脂性的影响以及报告测定数据时，应考虑溶解条件的影响。
许多影响 ADME/Tox的药物性质模型都与亲脂性相关[5,6]，包括渗透、吸收、分布、血浆蛋白结合、代谢、消除和毒性。Lombardo等人还发现亲脂性与药动学分布容积（Va）相关[5,6]。
表1用于估计药物发现中 Log D7.4对类药性的影响[7]∶
表1 Log D7.4对类药性的影响
Log D7.4<1：化合物的被动扩散渗透低，溶解度高，但吸收和脑通透性差。这类化合物由于极性较大，具有很高的肾清除。如果同时分子量低，可能会出现细胞旁路渗透。
1<Log D7.4<3：这是一个理想的范围。由于溶解和被动扩散渗透间有良好的平衡，这类化合物通常具有良好的小肠吸收。由于代谢酶结合较低，使代谢最少。
3<Log D7.4<5：由于较差的溶解性，这类化合物渗透性良好，但吸收程度低。在此范围内与代谢酶结合增加，使代谢程度高。
Log D7.4>5：低溶解度导致这个范围内的化合物吸收和生物利用度都较差。因为与代谢酶亲合力高，导致代谢清除率高。因为化合物都蓄积在组织里，所以Vd和半衰期很高。
亲脂性是一种基本的结构属性，可以影响高层次的理化和生化性质。对于通过结构修饰改善先导物系列性质，它常常可以提供有效的指导。在接下来的关于性质的大部分章节中，我们将讨论亲脂性对特定性质和结构修饰策略的影响。
△Log P被用来预测化合物在血脑屏障（BBB）的通透性[8]。△Log P是辛醇和水相分配的Log P减去环己烷和水相分配的 Log P。其差值主要来源于氢键对 Log POW（辛醇/水）和Log PCW（环己烷/水）贡献的差异。当 △Log P增加时，血脑屏障渗透性通常降低。该值与血脑屏障渗透之间的相关性，可以解释为氢键对血脑屏障渗透性的负面影响。
亲脂性也被认为与活性相关。图2 以11 个具有抗惊厥活性的系列化合物为例[9]，显示了这种相关性。Log P与-Log ED相关（R2=0.83）。因此，活性会随着 Log P的增加（ED 减小）而提高。
图2 抗惊厥活性与 Log P之间的关系。在这一系列化合物中，活性随 Log P 增加而提高。
[1]Determination of solute lipophilicity.as log P(octanol) and log P(alkane)using poly(styrene-divinylbenzene) and immobilized artificial membrane stationary phases in reversed-phase high-performance liquid chromato- graphy. Journal of Chromatography. A.766,35-47.
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[9] SAR QSAR Environ Res. 2010 Jan 1;21(1):127-48.
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[11] DrugLike Properties: Concepts, Structure Design and Methods from ADME to Toxicity Optimization. Second Edition,2016.Li Di and Edward H. Kernsn.
标签： 成药
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