BCP系列分子砌块的设计与合成

关于BCP作为苯环的生物等排体，在药化中是非常常见的。而这篇文章的重点侧重于BCP系列分子砌块的设计与合成，结合我们日常工作中遇到的客户询单，讨论哪些分子BCP砌块将会使用频繁起来。期待大家早点开发好这类化合物工艺，让药物化学家有得用，用得起！

BCP作为对取代苯环的生物电子等排体，在药物设计领域受到广泛关注。BCP主要用于替代对取代芳烃，其桥头取代基能模拟对芳烃的180°取向，且具有独特的结构和稳定性，能改善药物的理化性质 ，但有时会影响生物活性。

“Discovery of DNL343: A Potent, Selective, and Brain-Penetrant eIF2B Activator Designed for the Treatment of Neurodegenerative Diseases” 2024年发表于JMC，报道了治疗神经退行性疾病的小分子eIF2B激活剂DNL343的发现过程。研究表明，DNL343在临床前研究中展现出良好的药物特性，目前正在进行肌萎缩侧索硬化症（ALS）的后期临床试验评估。

IACS-52825是一种有效的选择性DLK抑制剂，其K_d值为1.3 nM，可用于研究化疗引起的周围神经病变。

Tilpisertib fosmecarbil（CAS No. : 2567459-64-5）是丝氨酸/苏氨酸激酶的抑制剂，具有抗炎活性，目前在二期临床阶段。

其它在研的部分活性分子抑制剂如下：

02

三环[1.1.1.0¹`³]戊烷TCP与格式试剂的反应

TCP与格式试剂发生交换反应后，再与卤化物、羰基和烯丙基均可通过与合适的亲电试剂反应引入，此外，还能通过钯和镍催化，与芳基和杂芳基卤化物进行交叉偶联反应 。可以生成一端为烷基取代，在其对位再引入各种取代基的分子砌块（如卤素，醛基，酯基以及烯丙基等）。

03

重要取代BCP的分子砌块系列

3.1 单一取代的分子砌块：BCP-胺

和其他小环饱和分子胺一样，BCP-胺为药物设计和发现带来了新的契机。在活性分子末端结构修饰，构建立体结构，避开专利保护，药物设计者经常想用这个胺基尝试下，以期望达到想要的效果，不过目前来说这个不便宜！

3.2 对位双取代分子砌块系列

双酮化合物6:

通过光化学反应，由化合物13开始，可以得到稳定的化合物酮6，这个分子砌块是很多对位双取代基分子的关键来源。如一步氧化水解得到二酸，酯化得到二酯。

单酸单酯化合物12j：

把二酯选择性水解得到单酸单酯12j，这个关键分子砌块，经过重排反应可以得到氨基与酯基的不同双取代基的分子砌块，水解成酸12K，这类分子砌块可以通过简单的化学反应，成为分子链接剂，构建各种筛选化合物！

BCP二胺基分子砌块10I和10K

由化合物12转化过来的10I和10K，是构建DEL分子库最喜欢的双取代基（一个胺基保护，一个未保护）双官能团化合物。

3.3 含氟BCP分子砌块

分子砌块中既含氟（单氟，或者三氟甲基），又是小分子环（Fsp3参数高），也是药物设计工作者的宠儿。从以下合成路线来看，由化合物1得来的化合物16是合成一系列含氟BCP的必备中间体。

而醛基化合物11i，可能易挥发，但是这个分子砌块是合成click 反应的炔烃的有用前体。

3.4 用于click 反应的叠氮和炔烃BCP分子砌块

研究团队以双环戊烷羧酸为起始原料，通过两步或三步反应，高效合成了两类关键化合物：

末端炔烃（Alkynes）

• 关键反应：Seyferth-Gilbert同系化反应（使用Ohira-Bestmann试剂）。

• 优势：从酸出发，40%~88%收率，可放大制备。

催化反应构建BCP化合物

01

铱催化

光催化BCP-胺合成

该反应解决了传统方法中C3-取代BCP胺合成的多步难题，通过氮自由基与TCP的应变释放反应，高效构建BCP-胺类化合物， 且该反应适用于多种体，具有优异的官能团兼容性。

不对称烯丙基取代反应

该反应利用了铱催化剂的高选择性，通过将TCP转化为BCP-锌复合物，再与烯丙基碳酸酯反应，生成带有手性中心的BCP产物。该方法能够高效地生成具有特定立体构型的BCP衍生物，而且反应条件温和，适用性广泛。