五氟硫基的合成策略：直接法 vs 间接法

五氟硫基具有独特的电子效应和亲脂特性，作为−CF₃和叔丁基的生物电子等排体，该基团在医药、农用化学品及材料科学领域引起了广泛关注。近年来，五氟硫基化技术的突破催生了多种创新方法，使得−SF₅能高效引入多样化分子骨架。本篇来自《Chemical Reviews》的综述梳理了其关键研究进展，并着重探讨新兴应用领域。

2016年，Shibata课题组发现1,2-二(吡啶-3-基)二硫烷(2)在乙腈中与氯气和氟化钾室温反应48小时可生成SF₅Cl（图a）。受此启发，De Borggraeve课题组用9当量TCCA替代氯气，并将氟化钾用量增至64当量，使1,2-二(吡啶-4-基)二硫烷(3)在正己烷中-94°C下反应9小时即以87%收率得到SF₅Cl（图b）。

2022年，Tlili课题组设计了一种新型五氟硫基试剂SF₅·TDAE·F(5)，该试剂通过在蓝光LED照射下活化六氟化硫（SF₆）与激发态四三(二甲胺基)乙烯（TDAE，4）经双电子转移反应制得（如图）。研究证实该化合物可作为SF₅Cl前体，在-10°C下与TCCA反应即可生成SF₅Cl。

2025年，Charette课题组开发了一种流动化学合成SF₅Cl的新方法（如图）。采用含有TCCA的乙腈溶液，在室温下通过装有氟化钾和硫粉的自制搅拌填充床反应器，成功制得含SF₅Cl的乙腈溶液。随后，该乙腈溶液与正己烷通过Zaiput OB-100膜协同处理，将SF₅Cl选择性转移至正己烷相，同时与含杂质的乙腈相分离。最终获得的SF₅Cl/正己烷溶液与对甲基苯乙炔(6)反应，以93%的收率得到相应的五氟硫基取代烯烃7。

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含SF₅的脂肪族化合物合成

2.1 以SF₅X为起始原料

2015年Duda和Lentz报道了3,3,3-三氟甲基-1-五氟硫基丙炔(11)的合成与应用（如图）：80°C下SF₅Br将末端CF₃取代炔烃8转化为五氟硫基烯烃9/10；90°C时异构体9/10在氢氧化钾作用下经溴化氢消除反应得到11。该化合物可作为缺电子亲双烯体，在二氯甲烷（室温）或甲苯（110°C）中与多种二烯12发生Diels-Alder反应，生成五氟硫基环烯烃13。

2016年，Thrasher和Haufe团队报道了α-五氟硫基取代羧酸17及其衍生物18的合成（如图）。基于Dolbier课题组2012年报道的方法，首先制备了五氟硫基取代乙酸15。随后在室温二氯甲烷中，以4-二甲氨基吡啶（DMAP）和二环己基碳二亚胺（DCC）为缩合剂，使肉桂醇14与五氟硫基乙酸15发生酯化反应，得到五氟硫基烯丙酯16。该中间体在二氯甲烷中与三乙胺和三氟甲磺酸三甲基硅酯回流24小时，通过Ireland-Claisen重排反应生成α-五氟硫基羧酸17，后者可进一步与甲醇酯化得到α-五氟硫基酯18。

2018年，Paquin课题组报道了5-[(五氟硫基)甲基]-2-噁唑啉21的合成（图a）。首先将SF₅Cl加成到N-烯丙基酰胺19上，制得N-[2-氯-3-(五氟硫基)丙基]酰胺20；随后在甲苯溶液中加入1.1当量三氟甲磺酸银（AgOTf），110°C加热3小时即获得目标产物21。该反应对烷基、芳基、杂环及大多数官能团都具有良好耐受性，且产率优异。2019年，该团队采用类似策略合成了5-[(五氟硫基)甲基]-γ-丁内酯24（图b）：4-烯酸22在二氯甲烷中于-40°C、三乙基硼催化下与SF₅Cl反应2小时，先转化为五氟硫基羧酸23；再经三乙胺/三氟甲磺酸银在甲苯中110°C处理，最终得到含SF₅的丁内酯24。值得注意的是，在无碱条件下该反应收率显著降低。

2019年，Paquin课题组基于Dolbier团队2002年报道的策略，在正己烷中以三乙基硼为自由基引发剂，实现了SF₅Cl与烯烃25的加成反应（如图）。研究显示：在-40°C条件下，SF₅Cl与末端烯烃25反应能以100%收率获得产物26，但升高温度会导致收率下降；当SF₅Cl用量增至3当量时，室温下仍可定量获得产物。溶剂效应研究表明：在-40°C时，正己烷、二氯甲烷、四氢呋喃、乙醚、甲苯、乙酸乙酯、丙酮和甲醇中反应收率达92%-100%；温度升至0°C时收率降至52%-81%（乙腈体系最佳）；室温下收率进一步下降至29%-66%。添加剂实验表明：在-40°C下，苯胺、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺和吡啶等碱类添加剂最高仅得26%收率，而苯酚、2,6-二叔丁基-4-甲基吡啶和三氟甲磺酸铜则对收率无显著影响。

2019年，Paquin课题组以Dolbier团队方法合成的五氟硫基末端炔烃29为原料，开发了一种金催化合成α-五氟硫基酮30的新方法（如图）。该反应使用(johnPhos)AuCl/AgOTf催化体系，在1,4-二氧六环与水的混合溶剂中于70°C下进行。

2020年，Paquin课题组开发了一种新型自由基活化方法，采用二环己基胺硼烷（DICAB）作为引发剂实现SF₅Cl对烯烃的加成（如图）。在甲基叔丁基醚（MTBE）中于-40°C条件下，DICAB催化剂与烯烃形成三烷基硼烷中间体35，微量氧存在时产生烷基自由基；该自由基与SF₅Cl作用生成SF₅自由基，随后加成到烯烃上并通过氯自由基偶联得到产物33。当使用三乙基硼烷作为引发剂并在正己烷中进行反应时，可实现炔烃31的转化。

2021年，Paquin课题组开发了一种基于新型活化路径的SF₅Cl加成方法（如图）。该方法中，2,2-二苯基乙醛(42)与吡咯烷(43)在二氯甲烷或乙醚中反应生成1-(2,2-二苯基乙烯基)吡咯烷(44)。该化合物与SF₅Cl形成的电子供体-受体（EDA）复合物45在光照下产生SF₅自由基和中间体46，后者可自发释放氯自由基并再生1-(2,2-二苯基乙烯基)吡咯烷，从而完成催化循环。生成的SF₅和Cl自由基随后与烯烃或炔烃加成，得到相应加成产物39和41。

2021年，Meyer课题组利用三乙基硼作为高效自由基引发剂，在二氯甲烷中于-30°C至-40°C条件下，通过空气催化引发SF₅Cl与环丙烯47的加成反应，成功合成了五氟硫基取代环丙烷48（图a）。Cahard团队将该方法拓展应用于乙烯基环丙烷50与SF₅Cl的反应（图b）。

2021年，Paquin课题组报道了一种合成N-(2-五氟硫基乙基)胺55的方法（如图）。该方法以乙酸乙烯酯51为起始原料，首先在三乙基硼作用下与SF₅Cl反应，经氢化铝锂还原乙酸酯和C-Cl键得到SF₅-乙醇52；随后与三氟甲磺酸酐反应生成三氟甲磺酸酯53。该中间体在二氯甲烷中与仲胺在碳酸钾存在下反应，最终形成含五氟硫基的叔胺55。

Tlili课题组开发了一种合成五氟硫基氯取代烯烃57和炔烃59的新方法（如图）。针对SF₅Cl的挥发性和毒性问题，该方法通过双室反应器实现了原位生成：在室1(C1)中，由SF₆经双电子活化获得的SF₅-TDAE-F 5与TCCA反应生成SF₅Cl；随后将其转移至室2(C2)与炔烃56或烯烃58反应。该反应在温和条件下进行，收率中等至优良。需特别说明的是，以炔烃56为底物时，反应无需三乙基硼即可进行。

2022年，Paquin课题组报道了末端炔烃的反式氢五氟硫基化反应（如图）。该反应在乙醚中于-25°C条件下，通过370 nm光激发SF₅Cl产生SF₅自由基，随后与末端炔烃60反应形成乙烯基自由基，经三(三甲基硅基)硅烷的氢原子转移（HAT），最终生成顺式五氟硫基烯烃61。自然键轨道（NBO）分析表明SF₅基团的超共轭效应可稳定乙烯基自由基；密度泛函理论（DFT）计算证实，由于SF₅基团导致的较低能垒，反应优先形成顺式产物，从而解释了其立体选择性。

2022年，Qing课题组开发了一种直接合成五氟硫基取代苯乙炔63的新方法（如图）。该方法在蓝光LED照射下，使乙炔基苯并碘唑酮62与SF₅Cl反应，高效制备了五氟硫基苯乙炔衍生物。

2023年，Paquin课题组报道了烯烃64与炔烃66在光化学条件下的SF₅Cl加成反应（如图）。研究显示：当采用20W黑光一体式荧光灯（CFL）照射时，SF₅Cl可在室温下分别与甲苯中的烯烃和乙酸乙酯中的炔烃发生反应，高效生成相应的加成产物65和67。

2023年，De Borggraeve团队采用Shibata课题组开发的SF₅Cl制备方法（如图），创新性地使用H型反应器实现了烯烃/炔烃的加成反应。具体过程为：在-94°C条件下，1,2-二(吡啶-4-基)二硫烷(3)与三氯异氰尿酸、氟化钾于反应室1(C1)中反应6小时生成SF₅Cl；随后将溶解于正己烷或二氯甲烷的烯烃68/炔烃69与三乙基硼混合溶液注入反应室2(C2)，SF₅Cl转移至C2后反应3小时，即获得五氟硫基取代烷烃70或烯烃71。

2023年，Cahard和Bizet团队报道了两项重要突破：首先实现了炔烃73的碘五氟硫基化反应，该转化需4当量碘化钾作为碘源和1当量18-冠-6醚（图a）。实验与DFT计算研究表明：反应始于SF₅Cl与碘阴离子作用生成SF₅阴离子和I₂，后者在光照下解离为碘自由基；随后SF₅自由基通过两条路径产生——由I₃·自由基（碘自由基与I₂反应生成）通过单电子转移（SET）氧化SF₅阴离子，或碘自由基直接夺取SF₅Cl中的卤原子。生成的SF₅自由基加成至炔烃引发自由基链反应，碘自由基的再生使催化链持续进行。该团队另一项突破发现四氢呋喃对SF₅Cl的活化起关键作用，在-40°C无添加剂条件下即可高效实现炔烃的氯五氟硫基化反应，以优良收率获得产物76（图b）。

2023年，Paquin、Lam和Mastalerz团队报道了以SF₅Cl为关键中间体制备2-五氟硫基乙酸(15)的方法（如图）。该化合物随后与多种羧酸77通过Kolbe电解反应生成五氟硫基脂肪族化合物。研究采用两种电解条件：均使用铂电极（电流密度67 mA/cm²），当以甲醇钠为碱时需0.17 M甲醇和22 F/mol电荷量；而以三乙胺为碱时仅需0.06 M甲醇和12 F/mol电荷量即可完成反应。

2024年，该团队进一步以2-五氟硫基乙酸15为原料合成了2-SF₅取代乙酰胺79，并系统比较了其与其它含氟基团的亲脂性差异（如图）。具体方法为：2-SF₅取代乙酸15与仲胺在乙腈中1.3当量1-氯苯并三唑（NCBT）和三苯基膦室温反应30分钟，并以1当量三乙胺作为碱，直接获得目标乙酰胺79。在验证广泛底物适用性后，研究人员测定化合物79a的log P值为0.65，而对应的2-CF₃取代乙酰胺log P值仅为0.12，证实79a是该系列中亲脂性最强的衍生物。

2023年，Paquin和Charette团队报道了五氟硫基取代烯丙基氰基重氮乙酸酯83的分子内环丙烷化反应（如图）。在室温二氯甲烷中，Rh₂(esp)₂催化下，重氮化合物83作为卡宾前体与自身双键发生环丙烷化反应。该方法同样适用于三氟甲基取代的烯丙基氰基重氮乙酸酯。值得注意的是，当使用10 mol% Rh₂(S-nap)₄催化剂时，83在30°C二氯甲烷中反应22小时，以8%收率和66%对映体过量值（ee）获得手性五氟硫基取代产物84a。

2024年，受Qing课题组工作启发，Wang和Qin报道了1,3-烯炔85/87/89的铜催化氯五氟硫基化反应（如图）。在乙醚溶剂中，以Cu(MeCN)₄PF₆为催化剂、6,6'-二甲基-2,2'-联吡啶为配体，1,3-烯炔与SF₅Cl发生加成反应。值得注意的是：当使用末端烯烃结构的1,3-烯炔85时，获得SF₅-炔丙基氯化物86；而含末端炔烃结构的1,3-烯炔87则生成SF₅-1,3-二烯88；此外，当末端烯烃结构的1,3-烯炔2位取代基大于4位时，则形成五氟硫基取代联烯90。

2024年，Paquin、Bouillon和Ouellet-Du Berger团队报道了末端炔烃91的溴五氟硫基化反应（如图）。在正己烷溶剂中，末端炔烃与SF₅Cl、三乙基硼及1.1当量四溴化碳（溴源）于室温反应3小时，以24%-62%的收率获得β-溴代五氟硫基烯烃92。值得注意的是，溴化产物生成量显著高于氯化产物，二者比例超过2.3:1。

2024年，Tan、Zhou、Wang团队报道了丙烯酰胺93的五氟硫基化反应，成功合成含SF₅的异喹啉二酮94（如图）。该反应在光照和空气存在下，SF₅Cl首先产生SF₅自由基，随后与烯烃反应生成烷基自由基；该自由基进攻芳香环后，经单电子转移和氢消除过程，最终构建异喹啉二酮骨架94。

2024年，Blanchard、Meyer、Bizet团队报道了末端炔酰胺95与2当量SF₅Cl在三类条件下的反应（如图）。在-50°C、三乙基硼/氧气催化下，该反应在二氯甲烷、二氯甲烷/庚烷混合溶剂或正己烷/甲苯混合溶剂中均能高效进行，以优良收率获得SF₅取代的(E)-1-氯-2-SF₅-烯胺96。

2024年，Guo课题组报道了烯烃97/98的光诱导羟基五氟硫基化反应（如图）。在365 nm光照下，SF₅Cl与α,β-不饱和酯/酰胺97或苯乙烯98在二氯甲烷中发生自由基加成，通过1当量水、0.2当量1-己烯和氧气作为氧化剂，生成五氟硫基醇99和100。量子产率（Φ=11）表明该反应涉及自由基链传递机制：可能源于原位生成的氯自由基与己烷发生氢原子转移（HAT）。机理研究表明，SF₅自由基加成烯烃形成的烷基自由基与氧气作用产生关键过氧自由基中间体；或通过365 nm光照下氯五氟硫基化产物的C-Cl键均裂也可生成相同中间体。该中间体经水/二氯甲烷/己烷的HAT过程后，最终转化为产物99/100。所得五氟硫基醇可进一步衍生为含SF₅的酮类、二醇及环状碳酸酯。

2025年，Tan、Tang、Wang团队通过光催化反应合成了含SF₅的苯并[4,5]咪唑[2,1-a]异喹啉-6(5H)-酮103（如图）。在乙醚溶剂、有氧条件和445 nm光照下，N-甲基丙烯酰基-2-苯基苯并咪唑(101)与SF₅Cl反应成功构建目标产物；而将底物替换为N-苯甲酰基-2-异丙烯基苯并咪唑102时则仅获得非环化的SF₅功能化产物104。机理研究表明：底物101经历SF₅自由基加成形成碳中心自由基105，通过单电子转移（SET）过程产生阳离子自由基107并再生SF₅自由基，最终脱质子得到103；而底物102的中间体108则优先与SF₅Cl发生原子转移自由基加成（ATRA）生成104。这一机制差异揭示了N-酰基电子效应和烯烃取代模式对SET/ATRA路径竞争的精准调控。

2023至2024年间，Bizet课题组以SF₅Cl为原料实现了五氟硫基炔烃的功能化（如图）。由于SF₅基团的强吸电子效应，苯乙炔衍生物113中距离SF₅较远的碳原子更易受亲核试剂进攻。通过使用氢化钠作为碱，该团队成功合成了一系列新型五氟硫基烯烃114，大多数产物收率中等至优良，证明了该方法的普适性。

2.2 SF₅Cl与重氮化合物的反应

除烯烃和炔烃外，SF₅Cl还可与卡宾发生反应。基于此，Qing课题组开发了一系列重氮化合物作为卡宾前体，在氟化钾存在下与SF₅Cl反应，以中等收率制备了α-五氟硫基取代酮类化合物116（如图）。该方法采用的多样化底物凸显了其拓展SF₅Cl反应性的实用价值。

从机理角度分析，该反应经历自由基过程（如图）：首先，SF₅自由基通过与重氮化合物115反应或通过光激发生成；随后与115作用形成自由基117，其自发释放氮气生成自由基118；最终通过氢原子转移（HAT）过程形成目标产物。

在相同条件下，SF₅Cl还能参与自由基级联反应。SF₅自由基与重氮化合物反应形成自由基中间体117，随后与自由基受体作用，可生成α-烷基-α-SF₅羰基化合物122/123以及呋喃衍生物124（如图）。

在铜催化条件下，该反应可化学选择性地获得α-氯-α-SF₅酮类化合物125（如图）。室温条件下，以Cu(MeCN)₄PF₆为催化剂、4,7-二苯基-1,10-菲啰啉为配体，重氮化合物115与SF₅Cl在二氯甲烷中反应半小时即可生成目标产物。机理研究表明：Cu(I)配合物126先还原SF₅Cl产生SF₅自由基，随后与重氮化合物115反应生成中间体117；该中间体脱除氮分子后形成自由基118，其插入Cu(II)配合物127后经还原消除得到产物125，同时127被还原为126完成催化循环。

2.3 SF₅Cl参与的应变释放驱动五氟硫基化反应

2022年，Cornella和Pitts团队实现了[1.1.1]螺桨烷(128)与SF₅Cl的加成反应（如图）。在乙醚溶剂、30°C光照条件下，该应变释放驱动反应成功构建了C(sp³)-SF₅键，为前述π体系加成策略提供了重要补充。

2023年，Qing课题组报道了SF₅Cl与[1.1.1]螺桨烷(128)及二碘甲烷在正己烷/乙醚混合溶剂中的反应（如图）。室温搅拌3小时即可实现128的碘五氟硫基化反应，该反应可放大至克级规模，所得产物碘五氟硫基双环[1.1.1]戊烷131（SF₅−BCP−I）具有良好稳定性。在蓝光照射下，SF₅−BCP−I可通过Ir[dF(CF₃ppy)]₂(dtbbpy)PF₆催化，在环己烷中与烯烃/炔烃发生自由基加成反应，此过程需三(三甲基硅基)硅烷[(TMS)₃SiH]作为氢源和2当量K₃PO₄作为碱。此外，在[Cu(CH₃CN)₄]PF₆和PCy₃催化下，SF₅Cl还能与128及二苯基二硫醚反应生成SF₅−BCP−SPh化合物130。

2024年，Tantillo、Pitts团队发现，在白光照射下，SF₅Cl不仅能与烯烃/炔烃加成，还可与双环[1.1.0]丁烷136反应（如图）。仅需在乙酸乙酯中白光照射136与SF₅Cl的混合物，即可以中等收率获得加成产物137。研究还表明，加入溴化铜(II)可显著提升产物的反式立体选择性，但其调控机制仍有待阐明。

在完成上述加成反应后，通过添加Co(acac)₂和NaBH₄并将溶剂替换为甲醇，可实现氯原子的氢取代，以最高80%的收率获得相应还原产物138（如图）。

2025年，Pitts、Tantillo团队通过3-取代[1.1.0]氮杂双环丁烷139的应变释放官能化，实现了N-SF₅氮杂环丁烷140的合成（图a）。该反应在THF中蓝光照射下，使正己烷溶解的SF₅Cl与139反应，对3位芳基取代基展现出广谱兼容性。DFT计算表明：SF₅自由基优先加成氮原子形成热力学有利中间体（空间位阻小于碳中心路径），单晶X射线衍射（SC-XRD）证实固态优势构型为顺式异构体。

Tlili课题组则通过亚胺N-SF₅试剂143建立了应变释放驱动策略，成功合成五氟硫基化四元环144和145（图b）。该反应在405 nm光照和噻吨酮（TXO）催化下，于乙酸乙酯中实现中等至优良收率。机理研究表明：光激发TXO诱导N-S键均裂产生SF₅自由基，其加成至张力环体系后经自由基链式反应形成产物。

在生物学研究中，N-SF₅修饰的脾酪氨酸激酶（SYK）抑制剂展现出显著增强的亲脂性（log D_7.4>5，N-SO₂Me类似物仅2.1），且肝微粒体固有清除率增幅有限，证实N-SF₅可作为磺胺类生物电子等排体。Tlili课题组进一步发现：144a在1M HCl/乙醚中50°C水解生成铵盐149，经NaHCO₃（水饱和溶液）去质子化得到伯胺150；该伯胺在甲醇/二氯甲烷中与苯甲醛经还原胺化制得仲胺151，该化合物在多种介质（胎牛血清、磷酸盐缓冲液、柠檬酸盐缓冲液、pH2盐酸、DMSO、乙腈、甲醇）中均表现卓越稳定性（24小时无分解），凸显氮杂环丁烷-SF₅骨架在复杂分子合成与药物研发中的潜力（如图）。

2.4 通过活化SF₆合成含SF₅化合物

除SF₅Cl外，低毒稳定的SF₆也是理想的五氟硫基前体，但其高惰性导致利用极具挑战。2018年Beier团队报道了通过2,2,6,6-四甲基哌啶锂（TEMPOLi）还原SF₆产生SF₅自由基的方法（如图）：TEMPOLi与SF₆反应生成SF₅自由基和氟化锂，该自由基与烯烃作用形成碳自由基后，再与2,2,6,6-四甲基哌啶氮氧化物（TEMPO，153）或1,1,3,3-四甲基异吲哚啉氮氧化物（TMINO，154）结合，以1.5-3.5%收率获得脂肪族SF₅化合物156和157。

2018年，Wagenknecht团队报道了α-甲基/α-苯基苯乙烯的五氟硫基化反应（如图）。该研究采用N-苯基吩噻嗪（PPTZ）作为光敏剂，在365 nm光激发下产生激发态PPTZ*，其将电子转移至SF₆使其解离为SF₅自由基和氟阴离子，同时PPTZ转化为自由基阳离子PPTZ^•+。该阳离子经525 nm光激发形成PPTZ^•+*，可氧化烯烃158生成烯烃自由基阳离子158^•+（PPTZ^•+*恢复基态）。158^•+与SF₅自由基结合形成阳离子中间体161，随后与氟阴离子反应并经三氟化硼处理消除HF，最终获得SF₅取代烯烃产物160。反应中，乙酸铜通过配位稳定自由基（延长SF₅自由基和烯烃自由基阳离子寿命）对催化循环起关键作用。

2019年，该团队基于上述SF₅自由基生成策略，成功实现了α-甲基/α-苯基苯乙烯162的烷氧基五氟硫基化反应（如图）。与先前方法不同，在醇存在下，烯烃自由基阳离子中间体161先与醇反应生成伯碳自由基中间体，随后与SF₅自由基结合，以中等收率得到含SF₅的醚类化合物163。

2021年，Wagenknecht团队在其前期工作基础上，进一步开发了α-取代烯烃的五氟硫基化多米诺环化反应，成功构建含氧杂环166（如图）。当以末端炔醇165为底物时，烯烃自由基阳离子中间体161先与羟基反应形成伯碳自由基，随后发生分子内加成产生乙烯基自由基，最终与SF₅自由基结合生成含SF₅的氧杂环化合物166。

2025年，Zhao团队报道了类似的SF₆活化策略（如图）。在380-400 nm光照下，苯乙烯基吡咯烷酮167与SF₆于乙酸乙酯/甲醇混合溶剂中反应，以PPTZ为光催化剂、四丁基氯化铵（TBAC）为添加剂，生成含SF₅的烯胺中间体，经盐酸酸化后获得α-SF₅官能化酮类168。尽管仅展示了三例底物，该研究开创了温和光催化条件下利用SF₆反应性的新途径。

2.5 新型五氟硫基化试剂的开发

Paquin课题组近期开发了一种新型五氟硫基化试剂体系（如图）：以乙酸乙烯酯51为起始原料，经SF₅Cl加成和三氟甲磺酸酐处理得到三氟甲磺酸酯53；该中间体在乙腈中与硫代乙酸/碳酸铯反应转化为S-[2-(五氟-λ⁶-硫烷基)乙基]乙硫醇酯(169)；最后通过3M盐酸和次氯酸钠的二氯甲烷溶液处理，制得终试剂2-(五氟-λ⁶-硫烷基)乙烷-1-磺酰氯(170)。该试剂在噻吨酮光敏化作用下产生SF₅自由基，可与烯醇乙酸酯171反应高效生成α-SF₅取代酮类172。

2025年，Tlili课题组设计开发了新型N-SF₅亚胺试剂178，成功实现苯乙烯及其衍生物的五氟硫基化（如图）。基于De Borggraeve和Demaerel团队的前期工作，将2,3,4,5,6-五氟苯甲酰胺(174)与硫粉、TCCA及四丁基溴化铵（TBAB）在乙腈中40°C反应制得中间体175，经手套箱过滤后与AgF₂反应产生NSF₃气体。通过CO-ware装置，该气体与氟化钾/TCCA反应以50%收率获得Cl₂NSF₅(176)，其正己烷溶液在二氯甲烷中40°C下与重氮化合物177反应，最终生成亚胺-SF₅试剂178。该反应同样适用于苯酯取代的重氮化合物，单晶X射线衍射（SC-XRD）与NMR分析显示SF₅基团始终优先朝向酯基取向，而芳环邻位甲基取代会引发顺反异构现象。

化合物143a的稳定性测试显示其在多数溶剂中表现优异，仅在pH 10缓冲液中96小时后分解10%。循环伏安法测定其还原电位为-1.62 V（vs Ag/Ag+），证实该化合物可作为SF₅自由基前体。受Glorius团队启发，选用模型反应研究光诱导能量转移催化下的N-SF₅键均裂过程（如图）：在405 nm光照下，苯乙烯衍生物与143a于乙酸乙酯中经TXO催化，以中等至优良收率获得亚胺-五氟硫基化加合物179。EPR光谱结合自由基捕获剂5,5二甲基-1-吡咯啉-N-氧化物（DMPO）证实了氮、硫、碳中心自由基的存在，7.8的高量子产率进一步证实了自由基链机制：光激发TXO通过能量转移诱导143发生N-S键均裂，产生亚胺自由基146和SF₅自由基；后者加成苯乙烯形成碳中心自由基180，其与143反应生成中间体181，经β-断裂释放产物179并再生SF₅自由基延续链反应。

该试剂在455 nm光照下还能实现苯乙烯及其衍生物的氢五氟硫基化反应（如图）：在[Ir(dF(CF₃)ppy)₂(dtbbpy)]PF₆催化与Hantzsch酯（HEH）存在下，生成产物182。氘代实验（使用DCl时产物氘代率达24%）、EPR自由基捕获研究和8.8的量子产率共同证实了反应机制：光激发Ir(III)被HEH还原为Ir(II)，通过单电子转移（SET）活化143a产生SF₅自由基和亚胺阴离子184；SF₅自由基加成苯乙烯形成碳中心自由基186，经Ir(II)或HEH衍生自由基（HE·）还原为碳负离子中间体187，最终质子化得到182。相较于SF₅Cl，143a具有更优的稳定性和更温和的反应条件，展现出显著合成优势。

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含SF₅的芳香化合物合成

3.1 以SF₅Cl为起始原料

2015年，Dolbier课题组以苯乙炔为起始原料，在BEt₃催化活化条件下，使其与SF₅Cl反应生成氯代五氟硫烷基化中间体189，随后利用LiOH消除氯原子，得到SF₅取代的苯乙炔190（如图）。该SF₅-苯乙炔190可分别与N-亚苄基苯胺N-氧化物191和苯甲羟亚胺酰氯192发生1,3-偶极环加成反应，生成SF₅-异噁唑啉193和SF₅-异噁唑194。其中，SF₅-异噁唑194的合成需将SF₅-苯乙炔190与苯甲羟亚胺酰氯192在四氢呋喃溶液中反应36小时，并加入5.5当量三乙胺；而SF₅-异噁唑啉193的合成仅需SF₅-苯乙炔190与N-亚苄基苯胺N-氧化物191在四氢呋喃中反应16小时，无需任何添加剂。

2016年，Carreira课题组开发了一种含SF₅杂环的合成路线（如图）。在乙烯基乙酸酯51和SF₅Cl的正戊烷溶液中，于-40°C加入三乙基硼烷反应1.5小时，得到1-氯-2-五氟硫烷基乙基乙酸酯195。随后，在0°C下向195的乙醚溶液中加入氢化铝锂，反应1小时得到2-五氟硫烷基乙醇196。将高碘酸（H₅IO₆）和三氧化铬催化剂（CrO₃，0.1当量）依次加入含196的1%（w/v）乙腈/水溶液中，将其氧化为2-五氟硫烷基乙酸。该酸与苄醇酯化后，以80%的总收率得到2-五氟硫烷基乙酸苄酯197。最后，通过钯催化氢化将苄基3-羟基-3-(2-硝基苯基)-2-五氟硫烷基丙酸酯中的硝基还原为氨基，再经分子内缩合反应形成3-SF₅-喹啉酮类化合物。

2021年，Bizet课题组开发了2-SF₅吲哚202及其衍生物201的合成路线（如图）。以N-甲苯磺酰基-2-乙炔基苯胺198为起始原料，在乙酸乙酯中加入三乙基硼烷催化剂和氧气，合成了SF₅取代烯烃199，该烯烃无需纯化即可直接用于后续消除反应。为合成2-SF₅取代吲哚202及其衍生物201，实验采用了两种方法：第一种方法是在四氢呋喃中使用2.5当量六甲基二硅基氨基锂（LiHMDS）作为碱，于-78°C下通过消除反应将SF₅取代烯烃199转化为SF₅取代炔烃200，该产物仅需简单萃取即可用于后续合成；随后在乙腈中加入1.1当量磷酸钾作为添加剂，于40°C反应12小时，得到2-SF₅取代吲哚202和2-SF₅取代N-Ts吲哚201。第二种方法是在室温下向SF₅取代烯烃199的DMSO溶液中加入5当量一水合氢氧化锂，反应16小时得到SF₅取代炔烃200与2-SF₅取代N-Ts吲哚201的50:50混合物，反应84小时后则得到2-SF₅取代吲哚202与2-SF₅取代N-Ts吲哚201的近1:1混合物。

2024年，Bizet课题组报道了一种2-SF₅-茚醇205的合成方法（如图）。将SF₅取代炔烃204与邻甲酰基取代苯硼酸203在甲醇中混合，在乙酸钯和1,2-双(二苯基膦)乙烷(dppe)催化下于70°C反应两小时。该反应同样适用于苯基三氟硼酸钾盐和苯硼酸频哪醇酯。此外，当甲酰基被羰基或亚胺基取代时，也能以中等至优异的收率获得相应产物。2-SF₅-茚醇205还可在温和条件下氧化为2-SF₅-茚酮。研究表明，2-SF₅-茚醇205和茚酮可作为多功能平台进行硝化、亲核加成以及高非对映选择性的1,4-迈克尔加成等后续官能团化反应。

2024年，Paquin课题组采用流动化学技术合成了SF₅-取代吡唑208和208′（如图）。SF₅-炔烃206与重氮化合物207在甲苯中于145°C高温下反应，得到区域异构杂环化合物208和208′。虽然未对低选择性给出解释，但作者发现将R₁乙基替换为体积更大的叔丁基时对反应选择性影响甚微。值得注意的是，与烷基取代的SF₅-炔烃相比，芳基取代的SF₅-炔烃生成的4-SF₅-吡唑异构体比例略高于3-SF₅-吡唑异构体（208′d−f），呈现出不同的选择性模式。

2024年，Charette课题组利用流动化学技术，使SF₅-取代烯烃209与非稳定化重氮化合物反应，合成了高度取代的SF₅-3H-吡唑213（如图）。首先在-20°C下将碘苯210与SF₅-取代炔烃209在二氯甲烷溶液中混合，随后以4 mL/h的流速向该混合物中滴加含有腙211的二氯甲烷溶液。在此条件下，腙211原位生成相应的重氮化合物212，其与SF₅-取代炔烃209发生1,3-偶极环加成反应，最终生成高度取代的SF₅-3H-吡唑213。

3.2 通过氧化氟化合成

本小节介绍的文献方法通常采用F₂作为氧化剂和氟化试剂来合成Ar−SF₅化合物。Umemoto团队证实Cl₂与KF联用可形成Ar−SF₄Cl中间体，该中间体经ZnF₂、SbF₅或HF处理后能转化为相应Ar−SF₅化合物，其他氟源也可有效置换氯原子。基于这一成果，后续研究进一步提升了Ar−SF₅化合物合成的实用性：Dolbier课题组于2015年以2,2′-联吡啶二硫醚衍生物为起始原料（如图），成功拓展了该反应的应用范围，其关键仍在于沿用Umemoto开发的KF/Cl₂反应体系，反应在0-20°C的乙腈中进行。值得注意的是，使用AgF在60-70°C条件下将SF₄Cl类似物转化为五氟硫烷基化2-吡啶衍生物216时表现出极高效率。

随后，Shibata团队将该反应体系拓展至氟代联吡啶二硫醚衍生物217（如图），成功高效制备了间位和对位SF₅取代的氟吡啶。与Dolbier的方法类似，该反应使用过量KF和Cl₂，在室温乙腈溶液中生成SF₄Cl吡啶中间体218，随后在120°C高温下用AgF处理得到目标产物氟吡啶-SF₅化合物219。值得注意的是，该中间体还能与含碳、氮、硫、氧等多种亲核试剂发生S_NAr反应，从而获得结构更复杂的吡啶-SF₅衍生物。

2016年，Beier团队在乙腈溶液中于-10°C至-4°C条件下，使用1,2-双(3-硝基苯基)二硫醚(220)与10%氟气/氮气进行氟化反应，以39%收率得到3-硝基-1-SF₅苯221（图a）。2019年，该策略被拓展应用于苯硫酚222和二芳基二硫醚223向芳基-SF₅化合物224的转化（图b）。该反应适用于多种不同取代的二硫醚223和苯硫酚222，收率范围为8%-45%。但由于氟气的高反应活性，常会生成全氟化副产物。为提高选择性，研究人员开发了间歇-流动混合工艺，虽然需要20%氟气负载量，但能以更高收率和选择性获得目标产物，为反应放大提供了可能。

2017年，Shibata团队为深入研究氯四氟苯硫酚衍生物的反应活性并开发新型芳基-SF₅化合物228合成路线，开发了两种方法（如图）。他们首先沿用已建立的路径：在乙腈中使芳基硫酚和二芳基二硫醚与氟化钾、氯气反应制得氯四氟苯硫酚衍生物227，随后发现碳酸银可在无氟化试剂条件下通过自消除型Cl-F交换反应高效制备含SF₅芳基化合物，该反应在二氯甲烷或纯溶剂中于室温至100°C进行。同年，该团队进一步证实3-5当量五氟化碘（IF₅）可作为高效氟化试剂，在65°C下将芳基氯四氟苯硫酚227转化为SF₅官能化芳基衍生物228′。

2015至2017年间，Shibata团队利用芳基碘鎓盐的高反应活性离去基团特性，开发了含SF₅二芳基碘鎓盐233的合成路线（如图）。以溴代二苯基二硫醚229为原料，经乙腈中氯气和氟化钾处理得到溴代芳基氯四氟苯硫酚230，再于120°C用氟化银氟化转化为含SF₅溴代芳烃231。该溴代物在碘化亚铜催化下与碘化钠于110°C的1,4-二氧六环中发生卤素交换，生成含SF₅碘代芳烃232。随后在二氯甲烷中用间氯过氧苯甲酸（m-CPBA）氧化，再与芳烃和三氟甲磺酸反应制得目标产物SF₅官能化二芳基碘鎓盐233。该碘鎓盐能与醇、硫醇、胺、吡咯、酰胺及β-酮酯等多种亲核试剂反应，生成相应含SF₅衍生物234。

Pitts、Santschi和Togni成功开发了无气体条件下制备Ar−SF₄Cl中间体236的方法（如图）。该策略的关键是使用稳定易得的TCCA与KF及催化量TFA（0.1当量）的组合反应体系。虽然需要过量TCCA（18当量）和KF（32当量），但能以良好至优异的收率获得目标Ar−SF₄Cl化合物236。随后在120°C下用氟化银（2当量）处理该中间体，即可高产率转化为目标Ar−SF₅产物237。

2023年，De Borggraeve、Ismalaj团队开发了一种替代直接使用氯气的方法，通过次氯酸钙和硫酸在CO-ware反应器中原位产生氯气，用于合成氯四氟苯硫酚衍生物239（如图）。在反应器第一腔室(C1)生成的氯气与第二腔室(C2)中的硫醇和氟化钾在乙腈中于室温反应，生成氯四氟苯硫酚238。随后该中间体238在二氯甲烷中用两当量四氟硼酸银处理，得到相应的含SF₅化合物239。

现有ArSF₅合成策略通常采用两步法：首先生成ArSF₄Cl中间体，再与氟化试剂或银盐反应获得ArSF₅。为简化流程，Gatzenmeier、Nozaki等开发了直接合成法（图a），其关键在于四乙基溴化铵/氯化铵与过量氟化银（最高16当量）的组合体系，能在乙腈或二氯甲烷中于室温下将二硫醚或苯硫酚衍生物240高效转化为芳基-SF₅产物241。该方法还可拓展至芳基卤化物/拟卤化物为原料，其中重氮盐形成的硫代苯甲酸酯或三苯甲基硫醚被证实是单步合成ArSF₅的有效前体。近期，该团队进一步开发了钯催化下从芳基碘/溴化物直接制备ArSC(Ph)₃ 242的通用方法（图b），该中间体可如前述策略用于单步合成ArSF₅产物244。

2020年，Guzyr团队报道了一种芳基-SF₅化合物的合成方法（如图）。他们首先使二硫化物245在乙腈中与氯气和氟化钾反应，生成ClSF₄取代的芳基化合物246，随后通过氧化汞和氟化氢处理将其转化为SF₅取代的芳基化合物247。

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SF₅(CF₂)_n的反应

2015年，Haufe、Thrasher团队报道了SF₅CF₂CF₂Br参与的自由基反应（如图）。研究表明，SF₅CF₂CF₂Br(248)在正庚烷中经三乙基硼烷引发，于室温下可生成SF₅CF₂CF₂自由基，最终以63%收率形成SF₅CF₂CF₂H(249)。

基于该自由基引发机制，SF₅CF₂CF₂Br还能与烯醇醚250发生自由基加成反应，生成SF₅CF₂CF₂取代酮类化合物251。这些酮类化合物251随后可在磷酸的乙醇溶液中与2,4-二硝基苯肼反应，形成相应的苯腙衍生物252（如图）。

此外，SF₅CF₂CF₂Br在三乙基硼烷引发下，可与2,3-二氢呋喃(253a)或四氢吡喃(253b)在正庚烷中反应，分别生成SF₅CF₂CF₂取代的二氢呋喃衍生物254a和四氢吡喃衍生物254b。相同条件下，该试剂还能与降冰片二烯(255)及(Z,Z)-环辛-1,5-二烯(257)发生跨环π-环化反应（如图）。

在70°C的乙醇溶液中，SF₅CF₂CF₂Br经连二亚硫酸钠引发产生自由基，可与烯烃259发生自由基加成反应，生成SF₅CF₂CF₂取代的烷烃260（如图）。

在二氯甲烷中，三乙基硼烷引发的SF₅CF₂CF₂自由基还能与α,β-不饱和酮261发生自由基加成反应，生成产物262（如图）。

2018年，Thrasher、Strauss及其合作者报道了五氟硫烷基功能化富勒烯的合成与表征（如图）。在邻二氯苯中于140°C条件下，富勒烯C₆₀(263)与过量铜粉及4当量SF₅CF₂CF₂I反应，生成双加成产物1,7-C₆₀(CF₂CF₂SF₅)₂(264)。但使用SF₅CF₂I作为起始原料时，由于其在150°C下的热不稳定性，未能获得相应的C₆₀(CF₂SF₅)_n加成物。值得注意的是，两个CF₂CF₂SF₅基团始终选择性地加成到C₆₀六元环的对位。虽然作者未对该区域选择性给出明确机理解释，但该工作证实了合成含SF₅富勒烯的可行性。

2016年，Haufe、Thrasher团队报道了含SF₅CF₂烯酮的合成与稳定性研究（如图）。利用2014年开发的SF₅CF₂COCl试剂，在吡啶催化下与烯烃于室温二氯甲烷中反应，以65%收率制得烯酮266。该烯酮266在甲苯中与乙二醇和对甲苯磺酸反应形成环状缩醛267，随后在甲醇中用硼氢化钠将羰基还原为羟基，以88%收率获得SF₅CF₂取代醇268。这些醇268可在三乙胺催化下与甲磺酰氯在二氯甲烷中发生亲核取代，形成甲磺酸酯269。此外，SF₅CF₂取代醇268还能与五氧化二磷在二氯甲烷中脱水生成SF₅CF₂取代烯烃270，但由于产物的高挥发性，收率仅20%。作者指出将半缩醛转化为醛更具挑战性，因此未继续该方向研究。

2022年，Haufe、Thrasher及其合作者报道了SF₅CF₂I的合成与应用（如图）。他们以二氟(五氟硫烷基)乙酸271为原料，在乙醚中与氧化银反应后与碘共热，以54%收率制得SF₅CF₂I(273)。该化合物在正庚烷中经三乙基硼烷引发产生SF₅CF₂自由基，可与烯烃发生自由基加成反应，生成相应的SF₅CF₂取代烷烃275−277。

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SF₅基团与杂原子相连

2021年，Haupt课题组利用市售氟化银与二氟-1,3-二甲基咪唑啉（DFI, 278）在乙腈中于-196°C与SOF₄(279)反应，成功制得五氟氧硫酸银(I)(280)和稳定的OSF₅阴离子盐281（如图）。Ag(I)盐280在乙腈中表现稳定，也可通过2,2'-联吡啶配体稳定。虽然SOF₄是剧毒气体，但OSF₅阴离子盐281在280介导和氟化铯促进下，能在100°C的乙腈/甲苯混合液中将OSF₅基团成功转移至苯炔分子，凸显了该方法的重大价值。

2024年，Ismalaj、Borggraeve、Demaerel团队改进了该方法，避免了剧毒SOF₄气体的使用（如图）。以亚硫酰氯(284)为起始原料，在乙腈中于室温条件下，通过四乙基氯化铵（TEAC）和氟化银（II）进行氧化氟化反应，成功获得280的乙腈溶液。该溶液在-24°C冷冻储存两周仍保持稳定，未观察到分解现象。

同年，Millanvois、Riedel及其合作者开发了百毫摩尔级SOF₄气体的制备方法（如图）。他们将SOF₂(285)与1.5当量氟气反应3天，定量生成SOF₄，随后通过氟化银与SOF₄反应制备280。在乙腈中，280与三乙基甲基氯化铵、四苯基氯化鏻及双(三苯基膦)亚胺溴化物发生阴离子交换反应，分别生成相应的[OSF₅]阴离子盐286−288。这些盐类被用于模拟SOF₄在四氢呋喃和丙酮中的反应活性。研究人员还通过SC-XRD对SOF₄及合成的铵盐、鏻盐进行了结构表征。

2025年，Pitts团队报道了[1.1.0]双环丁烷的应变释放五氟硫烷氧基化反应（如图）。在乙腈中，双环丁烷289与AgOSF₅及1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲（DMDBH）反应，生成溴代五氟硫烷氧基化产物290。该转化中双环丁烷（BCBs）作为弹簧负载亲电试剂发挥作用，虽然收率中等（约33%），但为合成含OSF₅环丁烷提供了新途径。

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含SF₅的生物活性化合物合成

鉴于SF₅基团在药物化学中的应用潜力，目前已有多种含SF₅砌块实现商品化供应，包括SF₅取代苯胺、SF₅取代硝基苯、SF₅取代苄溴及SF₅取代苯乙腈等。2013年，Li课题组以4-SF₅-苯胺（291b）为原料，合成了含SF₅基团的恶性疟原虫二氢乳清酸脱氢酶（PfDHODH）特异性抑制剂。为构建二氢噻吩结构（图a），先在1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷存在下使291b与二硫化碳于丙酮中反应，过滤沉淀后将产物加入氯仿，与三光气反应制得4-SF₅取代苯基异硫氰酸酯(292)，随后在四氢呋喃中与氢化钠去质子化的4-氯乙酰乙酸乙酯反应形成二氢噻吩293。为构建二氢呋喃骨架（图b），先以氢化钠使丙二酸二乙酯去质子化生成碳负离子，再与氯乙酰氯反应构建二氢呋喃环295，最后将295与4-SF₅苯胺291b在四氢呋喃中回流4小时，得到2-[(4-五氟硫烷基苯基)氨基]-4-氧代-4,5-二氢呋喃-3-羧酸乙酯(296)。

2014年，Zanda团队以SF₅取代苯胺合成了大麻素受体配体（如图）。以2-丙酰基噻吩(297)为原料，在LiHMDS碱作用下与草酸二乙酯反应得到稳定锂盐298，随后与2,4-二氯苯肼盐酸盐(299a)在乙醇中反应，再经乙酸回流16小时形成环化产物吡唑酯300。该酯中噻吩环经N-溴代琥珀酰亚胺（NBS）溴化得到2-溴噻吩302a。吡唑酯302a在氢氧化钾甲醇溶液中回流水解生成羧酸303a，继而与亚硫酰氯在甲苯中回流转化为酰氯，最终与对位或间位SF₅取代苯胺304反应获得目标大麻素受体配体。若以2-溴-5-乙酰基噻吩(305)为起始原料则可省略NBS溴化步骤。为合成利莫那班类衍生物312a/b，采用Makriyannis方法，以1-(4-氯苯基)丙-1-酮308为起始物，沿用与噻吩核配体相同的合成路线，最终以中等收率获得含SF₅产物312a/b。

2014年Laali团队报道，4-SF₅-苯胺291b可与亚硝酸叔丁酯、三氟化硼乙醚在二氯甲烷中反应生成4-SF₅-取代苯基重氮四氟硼酸盐313。Carreira团队于2015年利用该重氮盐313合成了波生坦衍生物317和维塞诺类似物319（如图）。该盐在盐酸溶液中经氯化亚铜催化与亚硫酰氯反应，制得4-SF₅-苯磺酰氯314。随后314在吡啶中与(2-氨基-5-氯苯基)(吡啶-4-基)甲酮318室温反应，再经mCPBA氧化得到维塞诺类似物319。此外，314在水或甲醇中与NH₃反应生成4-SF₅-苯磺酰胺315，后者与碳酸钾混合后，在乙腈中80°C下与4,6-二氯-5-(2-甲氧基苯氧基)-2,2'-联嘧啶316反应，原料消耗后加入乙二醇，最终获得波生坦类似物317。

2014年，Shibata团队开发了含SF₅的1,4-二取代-1,2,3-三唑323的合成路线，并评估了其对人类白血病单核细胞淋巴瘤U937细胞的抗癌活性（如图）。以3,5-双(五氟硫烷基)溴苯(320)为起始原料，在二甲基亚砜中60°C下，采用碘化亚铜/L-羟基脯氨酸催化体系，以28%氨水为氮源、4.4当量碳酸钾为碱，反应90小时后以79%收率获得3,5-双(五氟硫烷基)苯胺321。随后在乙腈中室温下与亚硝酸叔丁酯及三甲基硅基叠氮进行重氮化反应2小时，以89%收率制得芳基叠氮化物322。通过硫酸铜/抗坏血酸钠/苯甲酸催化体系，在叔丁醇/水（1:2 v/v）中发生叠氮-炔环加成反应，高效构建含SF₅的1,4-三唑骨架323。研究者考察了这些三唑化合物的细胞活力、增殖抑制及凋亡诱导能力，发现多个化合物对U937细胞系表现出显著活性，其中323c在所有生物学测试中均表现优异，凸显了含SF₅1,4-二取代-1,2,3-三唑323在新型抗癌药物开发中的潜力。

2015年，Huryn与Wipf报道了以4-SF₅-硝基苯(327)为原料合成五氟硫烷基吲哚抑制剂的方法（如图）。首先将叔丁基(2-(4-异丙基哌嗪-1-基)乙基)(哌啶-4-基)氨基甲酸酯(324)与1-溴-3-(二甲氧基甲基)苯(325)在二氧六环中110°C下偶联生成叔胺，该反应需三(二亚苄基丙酮)二钯为催化剂、环己基JohnPhos为配体、磷酸钾为碱。所得叔胺在对甲苯磺酸作用下经丙酮/水混合溶液水解，制得苯甲醛326。同时，327在叔丁醇钾/DMF溶液中-30°C下与[(氯甲基)磺酰基]苯(328)反应，生成邻位带有TsCH₂基团的4-SF₅-硝基苯衍生物，再经钯碳催化氢化还原为相应SF₅取代苯胺329。将苯胺329与前述苯甲醛326反应后，依次经乙酸和氢氧化钾处理实现环化和消除，形成SF₅取代吲哚骨架，最终用三氟乙酸脱除Boc保护基，获得目标SF₅吲哚抑制剂330。

2015年，Bolm团队通过将对/间位SF₅取代苯胺291与邻/间位溴代苯甲酸甲酯331结合，合成了四种含SF₅的氟芬那酸类似物333，并研究了其生物活性（如图）。以SF₅取代苯胺为起始原料，与溴代苯甲酸甲酯331进行Buchwald−Hartwig交叉偶联反应，该反应需醋酸钯和1,1'-联萘-2,2'-二苯基膦（BINAP）作为催化剂，碳酸铯为碱，甲苯中回流18小时。所得甲酯332随后在氢氧化钾乙醇溶液中100°C水解，生成相应的含SF₅氟芬那酸类似物333。

2017年，Zhang团队以4-SF₅取代苯酚334为起始原料，合成了具有抗肿瘤特性的环氧化酶-2抑制剂苯并吡喃类似物（如图）。通过六亚甲基四胺（HMTA）在三氟乙酸中的Duff反应制得苯甲醛335，该醛与格氏试剂反应后经硼氢化钠在回流乙醇中还原生成仲醇336。用氯甲酸乙酯（EtOCOCl）和三乙胺在二氯甲烷中处理醇336，再经硼氢化钠/乙醇还原得到亚甲基衍生物337。对化合物337进行相同Duff反应获得另一苯甲醛338，将其与4,4,4-三氟巴豆酸乙酯及三乙胺在DMF中80-100°C加热反应，最后用氢氧化钠的甲醇/水溶液室温处理，得到终产物SF₅取代苯并吡喃339。

2015年，Vincent与Duncton以4-SF₅取代苯甲酸340为原料，报道了TRPV4受体拮抗剂341的合成（如图）。将340与草酰氯在DMF/乙酸乙酯中反应20分钟制得苯甲酰氯，除去过量草酰氯后加入二氯甲烷、4-(4-异丙基哌嗪-1-基磺酰基)苯胺及N,N-二异丙基乙胺，室温搅拌3小时即得含SF₅的拮抗剂341。

2016年，Westwell团队利用SF₅取代苯甲醛合成了含SF₅的鬼臼毒素类似物（如图）。将1,10-菲啰啉胺342、四酮酸343与SF₅取代苯甲醛344在乙醇中回流反应，分别以78%和76%的收率获得间位和对位SF₅取代的羟基-4-氮杂鬼臼毒素化合物345。

2017年，Rutjes团队报道了SF₅功能化四氢螺[哌啶-4,1'-吡啶并[3,4-b]吲哚]骨架351的合成（如图）。基于L-脯氨酸催化多组分Mannich反应（99% ee β-氨基酮合成方法），该路线首先用乙腈/水（1:1）中的H₂SO₄/H₅IO₆脱除N-对甲氧基苯基（PMP）保护基，再经盐酸酸化获得胺盐酸盐347。随后与1.0当量4-SF₅苯甲醛在乙醇中21°C反应（3-4小时，20 mol% L-脯氨酸，0.28当量Na₂SO₄，1.0当量Et₃N），以28%分离收率得到哌啶-4-酮349。尽管系统筛选了溶剂、温度及布朗斯特/路易斯酸促进剂（TFA、TfOH、Ti(OiPr)₄等），尝试以2-芳基乙胺与349进行Pictet-Spengler环化未获成功。最终通过底物设计，在酸性条件下与色胺类化合物350反应，成功构建了SF₅功能化的四氢螺[哌啶-4,1'-吡啶并[3,4-b]吲哚]核心骨架351。

2017年，Moraski、Miller团队报道了具有抗结核活性的含SF₅化合物合成（如图）。他们将间/对位SF₅取代苄胺354与咪唑-5-羧酸352/353在乙腈中反应，以1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺（EDC）为偶联剂，制得具有潜在抗结核活性的含SF₅化合物355a−f、356a和356b。

2017年，Dolbier团队报道了含SF₅的氟啶虫胺腈361的合成（如图）。以[Ir(2′,4′-dF-5-CF₃-ppy)₂(4,4′-dtbbpy)]PF₆为光敏剂，用16W蓝光照射2-(甲硫基)丙酸(358)，激发态光敏剂氧化酸产生烷基自由基。同时，镍(0)与5-溴-2-SF₅吡啶(357)发生氧化加成形成Ni(II)复合物，烷基自由基插入Ni(II)复合物后经还原消除，生成5-(1-(甲硫基)乙基)-2-SF₅吡啶(359)。该化合物359在乙腈中与二醋酸碘苯及氰胺反应，制得N-氰基亚磺酰亚胺360，最后在碳酸钾乙醇溶液中用mCPBA氧化，获得终产物SF₅-氟啶虫胺腈361。

2017年，Spencer团队合成了含SF₅的激酶抑制剂364、366和368（如图）。将市售的5-或6-SF₅取代羟吲哚362与醛类化合物363、365和367在乙醇中，经微波辐射150°C反应30分钟，制得相应的激酶抑制剂364、366和368。

2018年，Lu、Wang团队报道了雄激素受体拮抗剂的合成（如图）。首先在N,N-二甲基乙酰胺（DMAc）中于-20°C下，用1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲（DBDMH）溴化3-SF₅取代苯胺291a，制得对位溴代苯胺369，随后在N-甲基吡咯烷酮（NMP）中180°C与氰化铜反应，转化为对位氰基苯胺370。该氰基苯胺370在四氯化碳/水混合体系中与硫光气反应，形成相应的SF₅取代苯基异硫氰酸酯371。同时，芳基苯胺在二氯甲烷中与2-溴-2-甲基丙酸(375)和三乙胺反应生成仲胺373，该仲胺373与SF₅取代苯基异硫氰酸酯376/372在氯仿中经三乙胺催化回流，最终获得含SF₅的雄激素受体拮抗剂衍生物374a−d和377a−d。

2018年，Vazquez团队合成了具有潜在抗菌活性的含SF₅三氯卡班类似物（如图）。将SF₅取代异氰酸酯378与SF₅取代苯胺379在二氯甲烷中搅拌过夜或在吡啶中反应1小时，生成五氟硫烷基脲衍生物。接着在-78°C下向四氢呋喃中的苯胺加入正丁基锂后，再与苯基异氰酸酯反应，制得含SF₅的三氯卡班类似物380。

2018年，Dolbier团队报道了SF₅取代的gamendazole类似物合成（如图）。将对位SF₅取代甲苯381在室温下用硫酸和硝酸硝化，制得硝基苯382，随后在10%钯碳（Pd/C）催化下氢化还原为相应苯胺383。该含SF₅苯胺383在二氯甲烷中于-70°C与亚硝酸异戊酯/三氟化硼乙醚反应，形成6-SF₅吲唑384。该吲唑384在NMP中与碘室温反应20小时，生成3-碘-6-SF₅吲唑386，继而与2,4-二氯苄氯在叔丁醇钾作用下于THF中发生N-苄基化反应，以78%收率获得387。吲唑387在Pd(OAc)₂与P(o-Tol)₃催化下，于DMF中120°C与丙烯酸甲酯进行Heck偶联，得到产物388。最后用氢氧化锂的乙醇/THF混合溶液水解酯基，获得目标化合物SF₅-gamendazole389。该化合物可进一步经Pd/C催化氢化，转化为SF₅−H₂ gamendazole390。

2019年，Pertusati团队合成了含SF₅的比卡鲁胺、恩杂鲁胺及恩博索明衍生物，并评估了其抗增殖活性与代谢稳定性（如图）。使间/对位SF₅-苯胺在水/二氯甲烷中与硫光气和碳酸氢钠反应，制得苯基异硫氰酸酯394a/b。CF₃-苯胺395a/b在丙酮中80°C与三甲基硅基氰反应12小时，形成CF₃-2-甲基-2-(苯氨基)丙腈396。这些腈类化合物与394a/b在DMF中室温偶联48小时后，于甲醇中用2M HCl回流处理，获得SF₅-恩杂鲁胺衍生物397a−d。对溴苯甲酸389在DMF/乙酸异丙酯混合溶剂中72°C与亚硫酰氯反应生成酰氯，再经甲胺胺化得到4-溴-2-氟-N-甲基苯甲酰胺(390)。该苯甲酰胺在CuCl/K₂CO₃催化下，于DMF/水中105°C与2-氨基异丁酸偶联，生成2-{[3-氟-4-(甲基氨甲酰基)苯基]氨基}-2-甲基丙酸(391)。该中间体391在DMF中40°C用碘甲烷甲基化形成酯，再与SF₅-苯基异硫氰酸酯394a/b在DMSO中84°C反应，最终得到SF₅-恩杂鲁胺衍生物393a/b。

2019年，Jin团队报道了含SF₅的奥斯塔林衍生物作为选择性雄激素受体调节剂（SARMs）的合成（如图）。3-SF₅-苯胺291a在DMAc中10°C下经DBDMH溴化生成溴代苯胺397，随后在N-甲基吡咯烷酮（NMP）中180°C与氰化铜反应转化为对位氰基苯胺398。甲基丙烯酰氯(399)与(R)-脯氨酸（400）在丙酮/氢氧化钠水溶液中反应制得(R)-N-甲基丙烯酰脯氨酸401，该中间体在DMF中经NBS溴代内酯化生成溴代内酯402，再经20%氢溴酸回流16小时得到(R)-3-溴-2-羟基-2-甲基丙酸(403)。将酸403在DMAc中10°C用SOCl₂氯化后，与SF₅-苯胺291及氰基苯胺398偶联形成SF₅取代酰胺404和406。这些酰胺在碳酸钾存在下与苯酚类化合物于异丙醇中反应，最终获得SARM衍生物405a−n和407a−g。该方法可同步合成间位与对位SF₅取代的SARM衍生物。

2019年，Lewis团队合成了SF₅取代芳基功能化的薁类化合物（如图），系统研究了其中性态与质子化态的光谱及酸致变色性质。通过[Ir(cod)Cl]₂/2,2′-联吡啶催化体系，薁(408)在环己烷回流条件下与双(频哪醇基)二硼（B₂Pin₂）进行14小时C-H硼化反应，区域选择性地生成1-位硼化产物409（70%收率）和2-位硼化产物410（10%收率）。随后在Pd(OAc)₂/SPhos催化下，这些硼酸酯与间/对位SF₅取代溴苯发生Suzuki-Miyaura交叉偶联，制得目标产物SF₅-芳基薁类411−414。

2020年，Park、Lim团队报道了含SF₅的间二酰胺类杀虫剂的合成与性能评价（如图）。以市售4-SF₅-苯胺291b为原料，在DMF中与1.1当量NBS反应实现邻位溴化，制得溴代SF₅-苯胺415。该溴代物在1,4-二氧六环中经[Pd(dppf)₂Cl₂]和碳酸铯催化下，与甲基硼酸回流12小时完成溴-甲基置换。二次NBS溴化反应得到对位SF₅取代的2-甲基-6-溴苯胺417。若首次溴化使用2.5当量NBS则获得二溴苯胺418，其可在相同条件下与甲基硼酸偶联生成二甲基苯胺419。同时，2-氟-3-氨基苯甲酸(420)在NaOH水溶液中室温下与苯甲酰氯反应6小时，转化为3-苯甲酰胺基-2-氟苯甲酸(421)。经SO₂Cl₂氯化后，所得酰氯与前述苯胺类化合物在丙酮/水体系中共碳酸氢钠偶联，最终制得含SF₅的间二酰胺类似物422a−d。

2021年，Spencer、Bagley团队合成了作为抗焦虑药物的SF₅取代苯二氮䓬类化合物（如图）。市售2-氨基-5-五氟硫烷基二苯甲酮(423)在二氯甲烷和三乙胺中与氯乙酰氯(424)反应生成酰胺425，随后在甲醇中与六亚甲基四胺及氨水（4M）进一步反应形成苯二氮䓬骨架426。

2024年，Kawai团队以间位SF₅取代溴苯为原料合成了多药及毒素外排（MATE）抑制剂（如图）。首先将4-(羟甲基)苯硼酸(427)与频哪醇在甲苯中回流制得苯基频哪醇硼酸酯428，随后在DMF中90°C下与叠氮化钠及三苯基膦反应1小时，羟基被叠氮基取代生成叠氮化合物429。粗品叠氮物429在乙醚溶液中经1滴10%稀盐酸处理，再与三苯基膦反应转化为胺盐酸盐430。接着，叔丁基N-[(E)-(氰亚氨基)(甲硫基)甲基]-N-甲基氨基甲酸酯(431)在三乙胺存在下与胺盐酸盐430反应形成胍衍生物432，该中间体在四(三苯基膦)钯催化下与3-(五氟硫烷基)溴苯(433)偶联，得到SF₅取代联苯434。联苯434经甲磺酸脱Boc保护后，在氢化钠存在下与碘甲烷甲基化，最终获得MATE型转运体抑制剂436。

7

含SF₅的染料、光控分子开关、催化剂及配体合成

7.1 含SF₅的染料

2018年，Chan团队以4-SF₅取代溴苯为起始原料，合成了三芳胺基荧光染料（如图）。在醋酸钯催化及碳酸钾作为碱的条件下，他们于DMF中110°C进行Mizoroki-Heck偶联反应，与三苯胺基双烯及三烯化合物反应获得目标染料440和441。研究发现，用五氟硫烷基取代染料中的三氟甲基会导致荧光发射显著蓝移。

7.2 含SF₅的光控分子开关

2024年，Bures、Podlesny团队报道了首例SF₅功能化的光开关分子（如图）。对位SF₅取代苯胺在盐酸/丙酮/水混合溶剂中0°C下与亚硝酸钠反应生成重氮盐溶液，随后与咪唑及碳酸钠作用制得偶氮咪唑442。将442与碘甲烷、碳酸钾在丙酮中50°C加热12小时，获得甲基化咪唑衍生物443。研究表明，该五氟硫烷基取代衍生物443展现出卓越的双稳态光开关特性：包括两种异构体明显分离的吸收峰（378/340 nm）、最长的Z-异构体半衰期（近24小时）、最高光转化效率（89%）、低异构化能（8.48 kcal/mol）、E-异构体的大非线性光学响应（β_HRS = 3181 au）、高异构体对比度（β_E/Z = 3.82）、优异的抗疲劳性以及152°C的热稳定性。

7.3 含SF₅的催化剂

2017年，Mecking团队报道了含SF₅配体的镍催化剂合成及其在乙烯聚合中的应用（如图）。以商品化的1-溴-3,5-双(五氟硫烷基)苯(444)为原料，在DMF中90°C下经[Pd(dppf)Cl₂]催化与双(频哪醇基)二硼（B₂Pin₂）进行Miyaura硼化反应，4.5小时后以76%收率制得硼酸频哪醇酯445。随后在Pd(dba)₂/PPh₃催化下，445与2,4,6-三溴或2,6-二溴苯胺于THF/H₂O（1:1 v/v）中80°C进行Suzuki-Miyaura交叉偶联，获得SF₅取代苯胺衍生物446和449。通过苯胺446/449与取代水杨醛在对甲苯磺酸（PTSA）催化下缩合，合成水杨醛亚胺配体448和450。将配体448和450在吡啶中室温下与(TMEDA)NiMe₂（TMEDA = N,N,N′,N′-四甲基乙二胺）反应，分别以96%和94%收率得到目标SF₅配位镍催化剂452和453。与CF₅类似物相比，这些含SF₅催化剂展现出更强的化学稳定性和亲脂性。

2017年，Zysman-Colman团队合成了含SF₅的铱光催化剂（如图）。他们在甲苯中120°C下，通过四(三苯基膦)钯催化间/对位SF₅-溴苯与2-三丁基锡吡啶偶联，制得SF₅取代苯基吡啶456a/b。该化合物在乙二醇中与乙酸铱回流反应，生成fac-三[2-(4′-五氟硫烷基)吡啶-κN,κC²′]铱(III)(460a)和fac-三[2-(5′-五氟硫烷基)吡啶-κN,κC²′]铱(III)(460b)。另一种路线是将苯基吡啶456a/b与三氯化铱在2-乙氧基乙醇/水混合液中120°C反应，所得铱配合物457a/b在110°C下与2,2,6,6-四甲基-3,5-庚二酮(458)及无水碳酸钠作用，最终获得双2-(4-(五氟-λ⁶-硫烷基)苯基)吡啶-κN,κC²′铱(III)(459a)和双2-(3-(五氟-λ⁶-硫烷基)苯基)吡啶-κN,κC²′铱(III)(459b)。

2021年，Dias、Mykhailiuk等设计了SF₅功能化的双(吡唑基)硼酸铜(I)配合物（如图）。SF₅取代乙烯461在-10°C甲基叔丁基醚中与重氮甲烷反应30分钟，以85%收率制得吡唑啉462，再经MnO₂在80°C氧化16小时获得SF₅-吡唑463（38%收率）。463与四苯基硼酸钠在180°C通过苯消除路径反应生成钠盐464。该盐在氯仿中与乙酸亚铊（TlOAc）回流1小时进行复分解反应，再经CuOTf和乙烯处理，最终得到目标配合物[Ph₂B(3-(SF₅)Pz)₂]Cu(C₂H₄)(465)。与CF₅类似物[Ph₂B(3-(CF₃)Pz)₂]Cu(C₂H₄)的催化性能对比研究表明：465在苯乙烯与重氮化合物466的环丙烷化反应中展现出更优性能，环丙烷467的产率（99% vs 62%；83% vs 70%）和非对映选择性（顺/反：61:39 vs 48:52；27:75 vs 44:56）均显著提升。这些研究确证了SF₅取代CF₅的配体设计策略具有更优异的电子调控能力和催化性能。

2022年，Nelson、Houk和Sigman团队合成了含SF₅的亚氨基二磷酰亚胺酯催化剂，用于乙烯基碳正离子的不对称C−H插入反应（如图）。甲氧基甲基（MOM）保护的(S)-3,3′-二碘-6,6′-双(三氟甲基)联萘酚(468)在四(三苯基膦)钯催化下，与4-SF₅-频哪醇硼酸苯酯(469)于四氢呋喃/甲苯/水混合溶剂中反应，制得MOM-联萘酚470。随后将470置于1,4-二氧六环/水混合液中，用6M盐酸脱保护得到联萘酚471。最终，471与磷酰亚胺三氯物472、三乙胺及六甲基二硅氮烷（HMDS）在甲苯中120°C加热反应，获得目标产物含SF₅的亚氨基二磷酰亚胺酯473。

以该亚氨基二磷酰亚胺酯473为催化剂，乙烯基对甲苯磺酸酯474在环己烷中60-70°C与烯丙基三甲基硅烷发生环化C−H插入反应，以中等至优异收率获得环化产物475，且大多数产物表现出优异的对映选择性和非对映选择性（如图）。

2022至2023年间，List团队也报道了含SF₅亚氨基二磷酰亚胺酯的合成（如图）。MOM保护的(S)-3,3′-双(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-[1,1′-联萘]-2,2′-二醇(476)在醋酸钯/三叔丁基膦催化下，于DME中与对位SF₅取代溴苯偶联，随后通过Amberlyst 15在THF/甲醇中回流脱保护制得联萘酚477。当以间位SF₅取代溴苯为底物时，采用PdCl₂(dppf)·CH₂Cl₂作为偶联催化剂，再经盐酸脱保护获得联萘酚477。最终将联萘酚477与磷酰亚胺三氯物、三乙胺及HMDS在甲苯中130°C加热反应，得到目标产物含SF₅的亚氨基二磷酰亚胺酯478。

2024年，Bull、Spivey团队报道了能对映选择性催化保护型2-氯乙胺484环化生成螺环氮杂环丁烷羟吲哚485的含SF₅相转移催化剂（PTCs）合成（如图）。值得注意的是，从重氮化合物483出发的一锅法反应也能保持高对映控制的同时获得中等收率。机理研究表明，SF₅基团通过增强苄基的吸电子特性，促进C−H键极化从而活化C−Cl键，这种电子调控降低了关键成环步骤的过渡态能量，进而提升反应活性。

7.4 含SF₅的配体

2020年，Braun团队报道了SF₅取代膦配体的合成（如图）。在正己烷中-30°C下，对位SF₅-碘苯(487)经叔丁基锂处理后，于-40°C与三乙氧基膦反应，制得膦配体P(p-C₆H₄SF₅)₃(488)。随后将488在甲苯中室温下分别与[Ir(μ-Cl)(COD)]₂(489a)和[Rh(μ-Cl)(COD)]₂(489b)反应，生成铱(I)配合物[IrCl(COD){P(p-C₆H₄SF₅)₃}](490a)及铑(I)配合物[RhCl(COD){P(p-C₆H₄SF₅)₃}](490b)。

总结与展望

七十余年来，SF₅基团以其广泛的应用价值持续吸引化学界关注。过去十年间，作为五氟硫烷基化反应的核心试剂，SF₅Cl的反应活性研究取得重大突破：新型活化模式与反应性的发现、创新方法学的建立拓展了其化学空间，同时更便捷的制备与按需生成技术也获发展。值得关注的是，稳定替代试剂的开发既解决了SF₅Cl的使用难题，又展现出互补反应性。间接合成法同样进展显著，如首次实现芳基二硫醚/苯硫酚单步制备ArSF₅化合物。这些突破预示着分子设计新时代的来临——安全试剂的进步将充分释放SF₅化学潜力，尤其为后期官能团化提供创新路径。