蝴蝶醇的工艺开发

1. 安全性：大规模臭氧氧化存在安全隐患。

2. 效率：需手性分离 (SFC纯化) 获得光学纯中间体，步骤冗长且成本高。

本研究通过优化并迭代Merk合成路线，成功研发出新一代2a盐酸盐合成方，工艺优势：

高效性：一锅法的引入简化了合成步骤，提高了整体效率，且无需手性分离。

立体选择性：通过锂螯合机制实现>99% ee，显著优于传统方法。

安全性：避免臭氧和强氧化剂，适合工业化生产。

成本效益：起始原料为商品化试剂，一锅法工艺降低生产成本。

第一代路线优化：从消旋到立体选择性

关键改进

• 臭氧氧化的替代方案：采用RuCl₃/NaIO₄催化氧化外环烯烃 (6→7) ，收率69%，避免了臭氧的使用。

• 酮的高非对映选择性还原：筛选多种还原剂，发现NMe₄BH₄在-10°C下可将中间体7还原为顺式产物8 (cis/trans=25:1) ，收率61%。

• 最终步骤优化：氟化 (DAST) 后经手性SFC分离，再通过LAH还原和盐酸酸化，以75%收率得到2a-HCl。

设计思路

• 通过分子内亲核环化构建吡咯并吡嗪骨架，利用锂离子螯合效应控制立体选择性。

• 起始原料为商品化试剂，经济易得 (33a: (R)-(-)-环氧氯丙烷，CAS No.: 51594-55-9; 34a: L-脯氨酸苄酯盐酸盐，CAS No.:16652-71-4)。

• 无需手性分离，直接获得高对映选择性产物。

核心步骤解析

1. 环氧化合物开环+分子内环化：

• (R)-33a与34a在无溶剂条件下反应，以76%收率得到35a，ee值99%。随后35a在LiHMDS/THF条件下，通过锂离子螯合中间体38，以73%收率生成顺式产物36a (ee >99%) (图a)。
  

• 值得注意的是，无论使用35a或其对映体35b，环化产物均为顺式产物36a，证实立体化学由锂螯合控制 (图b)。

• (S)-33b与34a/35b的反应产物均为顺式产物36c，再次应证了该反应机理。

2. 脱氧氟化优化：

• 常见氟化剂 (如DAST ) 的直接氟化反应收率较低 (仅20%至30%)，羟基消除副反应生成烯烃副产物44/45。

• 一系列反应条件优化显示，2克规模下，PBSF/BTPP/THF体系反应收率达44%，但放大至25克时收率降至35%且羟基消除副反应加剧。改用DBU碱后，105克规模反应收率提升至60%。

• 为减少副产物产物，课题组将羟基替换为对甲苯磺酸酯作为离去基团。筛选多种氟化试剂后发现：在乙腈溶剂中，采用Et₃N-3HF/吡啶 (9:5 eq.) 体系于78℃反应16小时，50克规模下可高效制备37a (收率66%，ee >99%)。

3. 一锅法合成对甲苯磺酸酯46：

• 由于36a/c中间体的合成及纯化过程中会生成多种杂质 (A-C)，课题组研发出一锅法直接由34b合成甲苯磺酸酯46。

• 在500克规模下，33a与34b (比34a更廉价) 无溶剂室温搅拌18小时，随后在-60℃ THF中加入LiHMDS，并于同一反应釜中-40℃完成对甲苯磺酰化，经酸碱后处理和硅胶柱层析后，获得产物46 (收率68%，ee 99%)。该工艺有效避免了杂质A-C的生成。

4. 最终还原：

• 采用LAH (1.1 eq.)/THF于0℃将37a还原得到目标醇2a，随后用4M HCl/二氧六环处理，高产率 (89%) 获得2a纯盐酸盐。

• 该反应也适用于其他三种异构体37b-d，以相同收率制得相应2b-d盐酸盐。