Houben-Hoesch反应

上世纪初 Friedel-Crafts酰基化反应 和 Gattermann甲酰化反应 已经广泛应用于制备芳基酮和芳基醛。但是对于一些高活性（富电子）的底物（如多酚类化合物）通过 Friedel-Crafts酰基化反应 进行酰基化通常会引入多个酰基。1915年，K. Hoesch对 Gattermann甲酰化反应 进行了扩展，利用腈替换氢氰酸，相对酸性较弱的氯化锌替换氯化铝，可以方便的制备芳基酮。十年后 J. Houben对此酮合成方法应用范围进行了更加详细的研究，发现多酚和多酚醚类底物都可以用于此反应。酚或酚醚和腈类化合物在酸催化下进行酰基化的反应被称为 Houben-Hoesch反应。

反应特点

一、只有高活性的二取代芳基化合物才能进行此反应（至少有一个取代基是酚羟基或烷氧基）；二、芳基化合物可以是杂环芳基化合物，如吡咯、吲哚和呋喃都可以进行此反应；三、各种腈都可以用于此反应：脂肪腈、芳基腈和取代烷基腈（如α-卤代腈，α-羟基腈，α-烷氧基腈，α-酰氧基腈）；四、脂肪腈产率高于芳基腈；五、芳基腈邻位不能有强吸电子基团，否则不反应，但间位取代基不影响反应活性；六、腈是以其HCl盐的形式引入；七、氯化锌是最常用的Lewis酸，对于一些强富电子底物（如间苯三酚），无Lewis酸也能反应；八、反应后处理前的产物为亚胺盐酸盐，水解后得到芳基酮。

Houben-Hoesch反应最重要的改进法：一、利用三氯乙腈作为底物，非活化的芳基化合物也能进行酰基化；二、利用BCl3作为Lewis酸催化芳胺进行此反应，可以高区域选择性地邻位进行酰基化【 J. Org. Chem. 1979, 44, 578-586】。

反应机理

腈先与酸进行络合得到亚胺正离子，然后对苯环进行 亲电取代 ，得到亚胺盐酸盐，水解得到酮。

反应实例

【 Aust. J. Chem. 1982, 35, 1451-1468】

【 Tetrahedron Lett. 1994, 35, 6347-6350】

【 Synthesis 1999, 751-753】

【 Phytochemistry 2002, 60, 205-211】

【 J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 5294-5303】

【 J. Labelled Compd. Radiopharm. 2006, 49, 615-622】

【 ARKIVOC 2008, (6), 42-51】

【J. Org. Chem. 2013, 15, 528-530 】

Kurt Hoesch (1882-1932) 生于德国Krezau，在柏林师从Emil Fischer。一战期间，在土耳其伊斯坦布尔大学担任化学教授，战后，放弃科学研究事业，从商。

相关文献

1. (a) Hoesch, K. Ber. 1915, 48, 1122-1133.

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2. Yato, M.; Ohwada, T.; Shudo, K. J. Am. Chem. Soc. 1991, 113, 691-692.

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