海洋真菌代谢物(–)-Spiroxin A、C、D的不对称全合成

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Spiroxins A-E是从加拿大迪克森湾水域一种珊瑚中发现的一类真菌代谢物,spiroxin A对革兰氏阳性菌具有抗菌活性,并对人卵巢癌肿瘤具有抗肿瘤活性。在分子结构上,spiroxins A-E具有独特的多环骨架I,由两个环氧萘醌单元通过一个碳碳键和一个螺环缩酮结构连接而成。该多环骨架含有6到7个手性中心,其中两个为连续的全取代手性季碳中心(图1)。

海洋真菌代谢物(–)-Spiroxin A、C、D的不对称全合成  第1张

图1. spiroxins A-E及其核心骨架


近日,西北大学胡向东课题组为(–)-spiroxin A、(–)-spiroxin C发展出一种新的合成方案,并实现了(–)-spiroxin D的首次不对称全合成,确定了(–)-spiroxin D中未知的相对构型。

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图2. 萘醌6的不对称环氧化


该课题组首先采用不对称相转移催化策略来实现5-取代萘醌6的不对称环氧化(图2)。经过一系列的催化剂筛选和条件优化,最终以优秀的产率(96%)和良好的对映选择性(80% ee)得到环氧化产物2。该步反应能以10 g的规模进行,环氧产物2通过重结晶可以将ee值提高到>99%。


接着,该课题组开展了(–)-spiroxin A、C和D的全合成研究(图3)。从醌1出发通过羟基保护、醌还原甲基化以及溴代三步反应得到7。另一边对2进行区域选择性和立体选择性还原并使用硅基保护,以两步70%的收率得到硅醚37通过卤锂交换制得锂试剂对3进攻,接着脱除苄基以及4-甲基苄基,以预期的立体选择性得到单一的非对映异构体产物55在AgO/H3PO4条件下实现氧化和螺环缩酮骨架的一步构建得到缩酮88通过三步转化实现了(–)-spiroxin C的不对称全合成。(–)-Spiroxin C经过DIBAL-H的区域选择性和立体选择性还原实现了(–)-spiroxin D的首次不对称全合成,其未知的C-1位羟基的相对构型通过单晶结构得到了确认。在对(–)-spiroxin A的全合成研究中,作者首先通过二氯海因(DCDMH)引入氯取代基,接着采用Sanford发展的肟酯导向的酰氧化反应实现了第二个酚羟基的引入,从而最终实现了(–)-spiroxin A的不对称合成。


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图3. (–)-spiroxin A、C和D的不对称全合成


胡向东课题组的整个合成路线从商业可得的萘醌1出发,首先经过十步反应实现了(–)-spiroxin C简洁的不对称全合成,再通过区域选择性和立体选择性的还原实现了(–)-spiroxin D的首次不对称全合成,最终通过成功的氯代以及肟导向的酰氧化反应实现了(–)-spiroxin A的不对称全合成。该课题组对(–)-spiroxins A、C和D的不对称合成为这些天然产物及其中间体的生理活性研究奠定了良好的基础。

Enantioselective Total Synthesis of (-)-Spiroxins A, C and D

Xin Shu, Chong-Chong Chen, Tao Yu, Jiayi Yang, Xiangdong Hu

Angew. Chem. Int. Ed., 2021, DOI: 10.1002/anie.202105921


标签: 全合成

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