BF3∙Et2O作为氟试剂和活化试剂在手性高价碘催化的不对称亲核氟化反应中的首次应用

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导读

中山大学蒋先兴教授团队近期报道了以BF3∙Et2O作为亲核氟试剂和活化试剂,手性高价碘催化的不饱和酰胺的亲和不对称氟化反应。该报道是BF3∙Et2O作为氟试剂在不对称催化氟化反应中的首次应用。通过该“手性高价碘+BF3∙Et2O”催化体系对不饱和酰胺的催化氟化反应,可以得到系列具有高度对映选择性(最高可达>99% ee)和非对映选择性(最高可达> 20:1 dr)的氟代噁嗪衍生物。同时,通过不同类型的底物扩展,也可以得到具有优异对映选择性的苯并N,O-七元杂环化合物。此外,蒋教授团队在已有研究、对照实验和DFT计算的基础上,提出了可能的催化循环,阐述了可能的催化机理和立体选择性。该成果发表在近期的Nature Communications上(DOI: 10.1038/s41467-021-24278-3)。

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1. 背景介绍
含氟化合物在有机化学、医药化学、农业化学和材料科学中都有着重要的应用。氟代化合物通常表现出优于原化合物的物理、化学性质。但天然含氟有机物很少,因此有机分子的氟化,特别是不对称氟化反应,是有机化学中氟化学研究的难点和热点。
截止目前,不对称亲核氟化的发展远远缓慢于不对称亲电氟化。常用的亲电氟试剂如NFSI,Selectfluor,或制备复杂,或在氟化反应中原子效益低(图1a);亲核氟试剂如氟化氢-有机胺盐的高毒性,金属氟盐在有机溶剂中的溶解性问题等,也限制了其应用和发展(图1b)。因此,发展一种新的非金属参与的,使用廉价、稳定的氟试剂的不对称催化亲核氟化反应体系,实现有机分子的催化不对称氟化反应,具有重要的研究及实用意义。
此外,N,O杂环化合物是多种具有生物活性分子的结构单元,尤其是噁嗪及其衍生物结构。噁嗪结构经水解可得到1,2-氨基醇化合物,在生物医药、化学合成中也具有重要的应用。因此,系统、高效、温和地构建功能化噁嗪衍生物具有重要意义。
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图1 不对称氟化反应例(图片来源Nat. Commun.)
BF3∙Et2O是廉价易得且多功能的路易斯酸,也可被用于氟化反应中。近日,中山大学蒋先兴教授团队首次报道了手性高价碘试剂催化下的以BF3∙Et2O作为氟试剂和活化试剂的烯烃的不对称亲核氟化反应。该过程无金属参与,反应温和,可得到一系列具有高度对映选择性(最高可达>99% ee)和非对映选择性(最高可达> 20:1 dr)的氟代噁嗪衍生物。为了进一步验证该催化体系的适用性,蒋先兴教授团队还进行了不同类底物的催化不对称亲核氟化反应研究,结果表明:通过该方法,也可以得到手性氟代苯并N,O-环庚烷结构(图1c)。
2. 结果与讨论
2.1 反应条件优化
蒋教授团队以化合物1a作为模板底物,通过对反应条件(包括催化剂结构,反应温度、反应时间、反应浓度、反应溶剂等)的筛选,得到了最佳反应条件(图2,详细内容见论文原文和支持信息)
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图2 反应条件优化(图片来源Nat. Commun.)

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图3 手性氟代噁嗪衍生物合成(图片来源Nat. Commun.)
2.2 具有高度对映和非对映选择性的手性氟代噁嗪衍生物合成
在最优反应条件下,蒋教授团队进行了底物扩展,可以得到一系列氟代噁嗪衍生物(图3,最高可达>99% ee和>20:1 dr)。分别考察了Ar1和Ar2芳基上面取代基(给/吸电子取代基、大位阻取代基、多取代等)对反应的影响,发现Ar2上是吸电子取代基对反应的对映选择性有利,但非对映选择性较低。Ar2上是给电子基团如甲基、甲氧基、乙氧基等,对反应的对映和非对映选择性都有利(图3a)。此外,该团队还进行了Ar2上是杂环取代基、天然产物取代基、复杂结构取代基的影响(图3b)。
2.3 手性氟代苯并N,O-七元杂环化合物的合成
为了进一步探究该“手性高价碘+BF3∙Et2O”不对称催化氟化体系的适用性,蒋教授团队使用底物43a-54a进行了该催化反应过程。实验结果表明,43a-54a也可以通过该催化体系,得到目标良好手性的手性氟代杂环化合物(图4)。

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图4 手性氟代苯并N,O-七元杂环合成(图片来源Nat. Commun.)
2.4 机理研究
在已有研究的基础上,蒋教授团队进行了验证反应,并结合DFT计算结果,推测出了可能的反应机理:该过程是一个手性高价碘催化的氟化-迁移-环化串联反应(图1c,图5,详细见论文原文)。

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图5 验证反应(a)和可能的反应机理(b) (图片来源Nat. Commun.)
2.5 小结
中山大学蒋先兴教授团队开发报道了一种以BF3∙Et2O作为氟源和活化试剂,手性高价碘作为催化剂,实现了不饱和酰胺的催化不对称亲核氟化反应。得到了一系列具有高度对映选择性和非对映选择性的手性氟代噁嗪衍生物和手性氟代N,O-七元杂环化合物。该报道是BF3∙Et2O作为氟源在不对称催化亲核氟化反应中的首次报道。同时,结合验证反应、已有报道和DFT计算结果,推测了可能的反应机理。该报道为发展不对称氟化反应体系提供了新的途径,拓展了不对称亲核氟化反应的研究内容。
论文信息
https://www.nature.com/articles/s41467-021-24278-3
Title: Catalytic asymmetric nucleophilic fluorination using BF3·Et2O as fluorine source and activating reagent
Authors: Weiwei Zhu, Xiang Zhen, Jingyuan Wu, Yaping Cheng, Junkai An, Xingyu Ma, Jikun Liu, Yuji Qin, Hao Zhu, Jijun Xue & Xianxing Jiang



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