三尖杉二萜3-Deoxyfortalpinoid F、Fortalpinoid A和Cephinoid H的全合成

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三尖杉二萜是一类分子结构丰富多样的天然产物,其多个成员具有重要生理活性。比如,3-deoxyfortalpinoid F具有显著的抗肿瘤活性,具有抗炎活性的cephinoid H对NF-KB信号通路显示抑制活性,并在人肺癌细胞异种移植试验中表现出色。

三尖杉二萜3-Deoxyfortalpinoid F、Fortalpinoid A和Cephinoid H的全合成  第1张


近日,西北大学胡向东课题组利用立体选择性Pauson-Khand反应实现了三尖杉二萜核心四环骨架的构建,又利用RCM/elimination 策略实现了环庚三烯酮单元的引入,并最终完成了3-deoxyfortalpinoid F、fortalpinoid A和cephinoid H的不对称全合成。

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作者首先利用乙酰乙酸乙酯(5)和巴豆酸乙酯(6)为原料,通过 Michael 加成-Dieckmann 缩合及酯化反应合成化合物77经烷基化反应得到单个非对映异构体99经还原成功转化成1010经选择性保护、氧化、脱保护等过程生成化合物1111在Cu(OTf)2和异丙醇的作用下生成桥环缩醛1212经TBDPS脱除和TEMPO氧化给出醛1313经与炔14的锂试剂的加成和DMP氧化生成化合物15,随后的立体选择性Pauson-Khand反应给出预期的核心四环骨架产物16

三尖杉二萜3-Deoxyfortalpinoid F、Fortalpinoid A和Cephinoid H的全合成  第3张


接着,作者进行了对3-deoxyfortalpinoid F、fortalpinoid A和cephinoid H的外消旋合成。化合物1617首先生成化合物18,并通过单晶数据证明了所得结构。18经羟基保护和还原给出化合物1919经羟基保护、乙烯基进攻和DMP氧化生成化合物2020经RCM反应和TBAF促进的TMS、TBS脱除以及羟基消除实现了环庚三烯酮单元的引入。所得产物21经缩醛水解和氧化完成了3-deoxyfortalpinoid F的合成。化合物21经氯代和AgBF4促进的羟基构型反转可生成化合物2323经相同的方法引入桥环内酯单元实现了对fortalpinoid A的合成。化合物21经氯代和自由基还原可生成化合物2424经类似转化完成了cephinoid H的合成。

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最后,作者从已知的手性化合物25出发,实现了手性二醇(-)-10的合成,经前述方案完成了对(+)-3-deoxyfortalpinoid F、(+)-fortalpinoid A和(+)-cephinoid H的不对称合成。

Angew. Chem. Int. Ed.2021, DOI: 10.1002/anie.202108034


标签: 全合成

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