Codonopiloneolignanin A的全合成

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Codonopiloneolignanin A的全合成  第1张


          导语:  

木脂素类天然产物表现出肿瘤、抗病毒、和抗氧化等多种生物活性鬼臼毒素1和五味子素2)为先导化合物开发而来的药物已在临床上得到应用。经典的木脂素是由两个C6-C3单元芥子醇(synapyl alcohol)通过β-β’(8-8’)键连接而成的二聚体,已有较多的合成研究。而两分子单体通过其他方式连接得到的新木脂素天然产物由于其结构复杂多变,对其的全合成仍具有挑战性  

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Codonopiloneolignanin A是中国医学科学院北京协和药物所的石建功教授于2015年从常用中药党参根部分离得到的新木脂素类天然产物,具有独特的桥环碳环骨架近日,西北农林科技大学化学与药学院郝宏东课题组实现了对Codonopiloneolignanin A的全合成,研究成果发表在Organic Letters(DOI: 10.1021/acs.orglett.1c01803)上。  



 


前沿科研成果:通过分子内形式[3+2]环加成反应实现Codonopiloneolignanin A的全合成  

Codonopiloneolignanin  A具有独特的四环骨架,包括四个连续的手性中心以及两个五取代的苯环。自然来源的稀少(从50 kg党参中仅分离得到0.8  mg天然产物),限制了对该天然产物活性的进一步研究。郝宏东课题组利用分子内形式[3+2]环加成策略,以12步完成了该天然产物的全合成,为后续衍生物的制备和活性研究提供了必要的物质基础。  

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1992年,AngleArnaiz报道了苄醇在Lewis acid的活化下产生苄位碳正离子,继而被另一分子苯乙烯捕获随后生成的碳正离子进而发生分子内Friedel−Crafts反应,实现了分子间形式[3+2]环加成反应。  

受该方法的启发,作者尝试以分子内形式[3+2]环加成反应来进行天然产物Codonopiloneolignanin A骨架的构建  


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最初,作者制备了化合物15该化合物在BF3•OEt2作用下顺利进行分子内形式[3+2]环加成反应但经二维鉴定后,发现得到的两种产物1617的C-9C-8处的立体化学无法实现后续关环反应。  


 

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解决这个问题作者计划先构建1’-7’处的碳碳键:将化合物19作为关键反应的前体化合物。但19分子结构中的苯环庚烯结构构象的不确定性为实现该环加成反应带来了很大的未知性。    


 

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首先,从商业可得的丁香醛出发,通过Stille偶联反应和RCM等反应以克级规模实现了环庚酮20制备;接着,在B(C6F5)3作用下,NaBH4还原羰基得到的苄基利用TMSCN捕获生成的碳正离子得到化合物25;然后,将氰基还原到醛,经亲核加成反应得到关键反应前体19SnCl4的活化下该苄醇高效实现分子内形式[3+2]环加成反应,其四环体系通过单晶衍射得到了进一步的确定最后,经过脱保护12步实现了天然产物Codonopiloneolignanin A的全合成。  

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该研究成果得到国家自然科学基金项目、西北农林科技大学“双一流建设专项基金等项目的大力支持相关研究成果近日发表于Org. Lett.(DOI: 10.1021/acs.orglett.1c01803);西北农林科技大学博士研究生高志宇和讲师任丽为该论文的共同第一作者,郝宏东副教授为本文的通讯作者。





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