手性骨架SPHENOL的设计、合成及应用

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不对称催化是有机合成中的关键支柱,在药物发展、材料科学以及农业化学等方面起着极其重要的作用。在过去几十年,优势手性催化剂在许多重要的不对称反应中得到了应用,极力推动了不对称合成的发展。然而,优势手性骨架仍然屈指可数。因此,发展新型优势手性骨架既是化学家们的追求,同时也具有很大的挑战性。


BINOL是最为广泛应用于不对称催化的优势手性骨架,许多手性配体和催化剂例如BINAP和手性磷酸(CPAs)是基于该骨架而合成的,它们在许多类反应中展现了出色的催化效果。近二十年,SPINOL也被证明是卓越的手性骨架,周其林院士团队和Birman教授团队基于SPINOL完成了一系列开创性的工作。SPINOL具有的螺环结构,该刚性结构对不对称催化反应的立体选择性控制极为关键。BINOL和SPINOL以及其衍生物的性质在一定程度上是互补的。例如,BINOL衍生的催化剂有时拥有很好的催化活性,而SPINOL衍生的催化剂则经常表现出更好的手性诱导能力。然而,在一些不对称反应中这两类催化剂有时难以兼具优秀的反应活性和手性诱导。香港科技大学孙建伟教授课题组最近基于BINOL和SPINOL设计并合成了一类新的手性骨架SPHENOL。作者期待SPHENOL能同时继承BINOL和SPINOL的优点,为手性配体的发展提供新的平台。

手性骨架SPHENOL的设计、合成及应用  第1张


作者从商业可得的7-羟基-1-萘甲醛2出发,经过与丙酮的aldol缩合反应,Pd/C催化的氢化反应后,以59%总收率得到底物3。随后以手性磷酸催化底物3经历了o-QM中间体进行不对称螺环化,即可得到目标产物手性SPHENOL。

手性骨架SPHENOL的设计、合成及应用  第2张


作者经过对反应条件进行优化,以2 mol%的(S)-B1作为催化剂,甲苯作为溶剂,温度50℃的条件下反应12小时,能以90%的产率和90%ee克级规模的合成(R)-SPHENOL,并且无需使用柱层析纯化。经过重结晶,能以89%的收率得到光学纯的(R)-SPHENOL。

手性骨架SPHENOL的设计、合成及应用  第3张


同时,作者也给出了手性SPHENOL合成的备选方法。首先,使用更为廉价易得的BINOL衍生的手性磷酸(S)-A3也能以96%产率和90%ee得到(S)-SPHENOL。经重结晶也能获到光学纯的(S)-SPHENOL。其次,作者也提供了一种对消旋SPHENOL的手性拆分的方法:从底物3出发,在RPA的催化下能以高产率得到消旋SPHENOL;随后,由消旋的SPHENOL与右旋樟脑-10-磺酰氯反应得到一对非对映异构体磺酸酯(R,S)-1*和(S,S)-1*可通过柱层析分离;最后,(R,S)-1*和(S,S)-1*分别经过还原都能以高产率和ee值得到两种构型的SPHENOL。

手性骨架SPHENOL的设计、合成及应用  第4张


在获得光学纯的SPHENOL后,作者合成了手性亚磷酰胺配体L1L4。在铑催化烯胺4a-c的不对称氢化反应中,SPHENOL衍生的L1能得到以接近光学纯的对映选择性得到氢化产物(98-99%ee)。值得一提的是,在4c的不对称氢化中SPHENOL衍生的亚磷酰胺配体L1的表现出的手性控制优于SPINOL衍生的亚磷酰胺配体L2和BINOL衍生的亚磷酰胺配体L3

手性骨架SPHENOL的设计、合成及应用  第5张


其次,作者又使用考察了SPHENOL衍生的亚磷酰胺配体L4在铑催化的烯烃的不对称氢甲酰化反应中的表现。67a作为底物时能以高达91%的产率、93%ee得到目标产物。当使用位阻更大的7b作为底物时,能以95%的总产率、82%ee得到产物;相对的,SPINOL衍生的亚磷酰胺配体L5只能给出较低转化率(71%收率)、更差的区域和立体选择性(76% ee,4.3/1 b/l)。这些结果证明了SPHENOL作为一类新型手性骨架拥有其独特的优势来发展一系列的手性配体。

手性骨架SPHENOL的设计、合成及应用  第6张


随后,作者基于SPHENOL合成了一系列手性有机催化剂。经由三步能以高产率得到手性磷酸C1C2

手性骨架SPHENOL的设计、合成及应用  第7张


在SPHENOL的不对称合成中,作者发展的手性磷酸C1能给出更优异的催化效率:催化剂C1的用量可降低至1mol%,反应时间可以缩短至4小时,同时也能以更好的95%ee得到(S)-SPHENOL。值得一提的是,在10克级规模的手性SPHENOL合成中,催化剂用量可以降低至千分之一,这在有机催化中是十分少见的。在不对称合成SPINOL中间体的反应中,SPINOL衍生的B1作为催化剂仅能以23%的产率得到产物,在相同条件下,C1作为催化剂能以60%的产率94%ee得到产物。在氧杂环丁烷的去对称化反应中,SPINOL衍生的B3仅能以39%的转化率和54%ee得到产物;尽管BINOL衍生的手性磷酸A3能以完全转化得到产物,但手性控制能力则较差,仅得到43%ee的结果;而SPHENOL衍生的C2则能更好地结合催化活性和手性诱导两种能力,以大于99%的转化率和62%ee得到三者中最好的结果。

手性骨架SPHENOL的设计、合成及应用  第8张


总结


孙建伟教授课题组合理设计并高效不对称合成了一种新的手性骨架SPHENOL。基于SPHENOL骨架的手性配体和手性有机催化剂在不对称反应中的初步应用也标明该骨架具有一定的优越性。综上所述,该手性骨架的合成简便,也具有将BINOL和SPINOL的优势集于一体的潜力,期待能得到进一步应用。


J. Am. Chem. Soc., 2021143, 12445–12449, DOI: 10.1021/jacs.1c05709

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