反式5-5并环的合成进展

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导读:  

近日,南方科技大学李闯创课题组对具有反式5-5并环天然产物全合成进行了系统总结与展望,相关文章发表在国际顶级综述期刊《Chemical Society Reviews》(DOI: 10.1039/D0CS01471K),这是目前该领域的第一篇综述文章。该文阐述了反式5-5并环所具有的挑战和机遇,讲述了具有反式5-5并环的天然产物种类、具有反式5-5并环的天然产物全合成进展,指出了许多具有生物活性的反式5-5并环天然产物没有得到合成和系统的研究这一现存问题。  


背景:  

作为一种具有高张力的化学结构,反式5-5并环的合成非常困难在天然产物全合成中其曾经一是一个悬而未决的挑战,关于其的合成也缺少方法学上的发展。最近几年,国内外的化学家发展了一系列优美的合成路线,实现了多个具有反式5-5并环的天然产物的全合成。本文从历史的角度总结了所有2021年之前具有反式5-5并环的天然产物的全合成,对相关工作做出了系统总结和深度讨论。除此之外,作者还展望该领域的未来,希望能为该领域的发展提供参考价值。  

在天然产物中存在四种有代表性的张力结构(图1,它们通常具有独特的生物活性和合成挑战性。代表性天然产物:dynemicin A 烯二炔)、紫杉醇(桥头双键)、haoamines 弯曲苯环)和hypocriol A反式5-5并环)。在这些结构中除了反式5-5并环外,其他都得到了较为广泛的合成研究。  

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1. 具有高张力结构的代表性天然产物  

(图片来源:Chem. Soc. Rev.  


 

于其顺式结构反式5-5并环结构具有6.0(实验)和13.0(计算)kcal/mol额外环张力,这一特点使得其在合成上具有极大的挑战性。在国际知名化学家Schreiber、Paquette、Baran、Shenvi、Namba/Tanino、Snyder、RychnovskyLi努力下,具有反式5-5并环天然产物全合成在最近几年得到了快速发展,许多反应和策略均被首次应用在其全合成中。  

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2. 反式5-5并环天然产物全合成编年史  

(图片来源:Chem. Soc. Rev.  

   

研究成果:  

最早被合成的具有反式5-5并环的天然产物是epoxydictymene,哈佛大学Schreiber教授和俄亥俄州立大学Paquette教授分别通过14-加成(图3自由基关环策略(图4构建了所需的反式5-5并环。其中,共轭加成的策略在后面其他具有杂原子的反式5-5并环天然产物合成中也得到了多次应用。  

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3. Schreiber教授合成epoxydictymene的逆合成分析  

(图片来源:Chem. Soc. Rev.  


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4. Paquette教授合成epoxydictymene的逆合成分析  

(图片来源:Chem. Soc. Rev.  


 

随后,美国Scripps研究所的化学家Baran教授Namba(德岛大学)/Tanino(北海道大学)教授相继报道合成了复杂天然产物palau‘amine。前者采用了跨环环化的策略(图5,后者采用了12加成的策略6Baran的策略中展示了通过同样具有环张力的中环合成具有高张力的反式5-5并环,是具有优势的。在Namba/Tanino的合成中,揭示了反应位点距离更近可以使生成的反式5-5并环的能垒更低。  


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5. Baran教授合成palau’amine的逆合成分析  

(图片来源:Chem. Soc. Rev.  

   

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6. Namba/Tanino教授合成palau’amine的逆合成分析  

(图片来源:Chem. Soc. Rev.  

   

在以上的含有杂原子的反式5-5并环合成中,化学家们均采用了相对直接关环策略。  

2013,美国Scripps研究所Shenvi教授报道了一种non-stop polycyclization策略,该策略成功的合成了第一个具有全碳反式5-5并环天然产物,尽管产率较低而且该天然产物在反应中是以minor isomer存在的。  

2017通过Wolff重排芝加哥大学的Snyder教授实现了全碳反式5-5并环的高效构建,从而完成了presilphiperfolan-8b-ol的全合成。该工作表明:通过缩环反应合成反式5-5并环的策略被证实是高效可靠的,也为后续的全合成提供了理论基础。  


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7. Snyder教授合成presilphiperfolan-8b-ol的逆合成分析  

(图片来源:Chem. Soc. Rev.  

   

随后,加州大学欧文分校的Rychnovsky教授通过Type III半频哪醇重排构建了illisimonin A的反式5-5并环,从而完成了其全合成。  


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8. Rychnovsky教授合成illisimonin A的逆合成分析  

(图片来源:Chem. Soc. Rev.  


 

南方科技大学的李闯创教授课题组2020年,通过独特的与温和的benzilic acid-type重排,高效完成了具有更加复杂的反式5-5并环的天然产物4β-acetoxyprobotryane-9β,15a-diol的首次全合成这也是第一例benzilic acid-type重排反应用于构建反式[5-5]并环开拓了高张力反式[5-5]并环分子合成的新道路,为后续的生物活性研究打下了坚实的基础。  

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9. 李闯创教授合成4β-acetoxyprobotryane-9β,15a-diol的逆合成分析  

(图片来源:Chem. Soc. Rev.  


结论与展望:  

从第一个具有反式5-5并环的天然产物合成报道至今已经过了27年,尽管具有反式5-5并环的天然产物合成在近几年得到了快速的发展,但该领域的研究还是非常有限,总体来说还缺乏系统的研究和发展。对于反式5-5并环的环化构建还局限于具有杂原子的系中。对于全碳的反式5-5并环,目前多数采用非环化的方式构建(例如采用缩环反应)。在以上所有分步合成策略中,均是先合成两个所需的反式手性中心(例如C1C2),再合成五元环来得到反式5-5并环结构(图10)。迄今为止,从线性分子出发,一步直接构建反式5-5并环体系,仍然是悬而未决的难题。因此,在该领域还有很多化学值得探索和研究,还有很多分子值得合成和探索生物活性,机遇与挑战并存  


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10. 总结与展望  

(图片来源:Chem. Soc. Rev.  



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