反式5-5并环的合成进展

导读：  

近日，南方科技大学李闯创课题组对具有反式5-5并环的天然产物全合成进行了系统总结与展望，相关文章发表在国际顶级综述期刊《Chemical Society Reviews》（DOI: 10.1039/D0CS01471K），这是目前该领域的第一篇综述文章。该文阐述了反式5-5并环所具有的挑战和机遇，讲述了具有反式5-5并环的天然产物种类、具有反式5-5并环的天然产物全合成进展，指出了许多具有生物活性的反式5-5并环天然产物没有得到合成和系统的研究这一现存问题。  

背景：  

作为一种具有高张力的化学结构，反式5-5并环的合成非常困难；在天然产物全合成中，其曾经一度是一个悬而未决的挑战，关于其的合成也缺少方法学上的发展。最近几年，国内外的化学家发展了一系列优美的合成路线，实现了多个具有反式5-5并环的天然产物的全合成。本文从历史的角度总结了所有2021年之前具有反式5-5并环的天然产物的全合成，对相关工作做出了系统总结和深度讨论。除此之外，作者还展望该领域的未来，希望能为该领域的发展提供参考价值。  

在天然产物中存在四种有代表性的高张力结构（图1），它们通常具有独特的生物活性和合成挑战性。代表性天然产物如：dynemicin A （烯二炔）、紫杉醇（桥头双键）、haoamines （弯曲苯环）和hypocriol A（反式5-5并环）。在这些结构中，除了反式5-5并环外，其他都得到了较为广泛的合成研究。  

图1. 具有高张力结构的代表性天然产物  

（图片来源：Chem. Soc. Rev.）  

相对于其顺式结构，反式5-5并环结构具有6.0（实验）和13.0（计算）kcal/mol额外环张力，这一特点使得其在合成上具有极大的挑战性。在国际知名化学家Schreiber、Paquette、Baran、Shenvi、Namba/Tanino、Snyder、Rychnovsky和Li等的努力下，具有反式5-5并环的天然产物全合成在最近几年得到了快速发展，许多反应和策略均被首次应用在其的全合成中。  

图2. 反式5-5并环天然产物全合成编年史  

（图片来源：Chem. Soc. Rev.）  

研究成果：  

最早被合成的具有反式5-5并环的天然产物是epoxydictymene，哈佛大学Schreiber教授和俄亥俄州立大学Paquette教授分别通过1，4-加成（图3）和自由基关环策略（图4）构建了所需的反式5-5并环。其中，共轭加成的策略在后面其他具有杂原子的反式5-5并环天然产物合成中也得到了多次应用。  

图3. Schreiber教授合成epoxydictymene的逆合成分析  

（图片来源：Chem. Soc. Rev.）  

图4. Paquette教授合成epoxydictymene的逆合成分析  

（图片来源：Chem. Soc. Rev.）  

随后，美国Scripps研究所的化学家Baran教授、Namba（德岛大学）/Tanino（北海道大学）教授相继报道合成了复杂天然产物palau‘amine。前者采用了跨环环化的策略（图5），后者采用了1，2加成的策略（6）。在Baran的策略中展示了通过同样具有环张力的中环合成具有高张力的反式5-5并环，是具有优势的。在Namba/Tanino的合成中，揭示了反应位点距离更近可以使生成的反式5-5并环的能垒更低。  

图5. Baran教授合成palau’amine的逆合成分析  

（图片来源：Chem. Soc. Rev.）  

图6. Namba/Tanino教授合成palau’amine的逆合成分析  

（图片来源：Chem. Soc. Rev.）  

在以上的含有杂原子的反式5-5并环合成中，化学家们均采用了相对直接的关环策略。  

2013年，美国Scripps研究所的Shenvi教授报道了一种non-stop polycyclization策略，该策略成功的合成了第一个具有全碳反式5-5并环天然产物，尽管产率较低而且该天然产物在反应中是以minor isomer存在的。  

2017年，通过Wolff重排，芝加哥大学的Snyder教授实现了全碳反式5-5并环的高效构建，从而完成了presilphiperfolan-8b-ol的全合成。该工作表明：通过缩环反应合成反式5-5并环的策略被证实是高效可靠的，也为后续的全合成提供了理论基础。  

图7. Snyder教授合成presilphiperfolan-8b-ol的逆合成分析  

（图片来源：Chem. Soc. Rev.）  

随后，加州大学欧文分校的Rychnovsky教授通过Type III半频哪醇重排构建了illisimonin A的反式5-5并环，从而完成了其全合成。  

图8. Rychnovsky教授合成illisimonin A的逆合成分析  

（图片来源：Chem. Soc. Rev.）  

南方科技大学的李闯创教授课题组于2020年，通过独特的与温和的benzilic acid-type重排，高效完成了具有更加复杂的反式5-5并环的天然产物4β-acetoxyprobotryane-9β,15a-diol的首次全合成。这也是第一例benzilic acid-type重排反应用于构建反式[5-5]并环，开拓了高张力反式[5-5]并环分子合成的新道路，为后续的生物活性研究打下了坚实的基础。  

图9. 李闯创教授合成4β-acetoxyprobotryane-9β,15a-diol的逆合成分析  

（图片来源：Chem. Soc. Rev.）  

结论与展望：  

从第一个具有反式5-5并环的天然产物合成报道至今已经过了27年，尽管具有反式5-5并环的天然产物合成在近几年得到了快速的发展，但该领域的研究还是非常有限，总体来说还缺乏系统的研究和发展。对于反式5-5并环的环化构建还局限于具有杂原子的体系中。对于全碳的反式5-5并环，目前多数采用非环化的方式构建（例如采用缩环反应）。在以上所有分步合成策略中，均是先合成两个所需的反式手性中心（例如C1和C2），再合成五元环来得到反式5-5并环结构（图10）。迄今为止，从线性分子出发，一步直接地构建反式5-5并环体系，仍然是悬而未决的难题。因此，在该领域还有很多化学值得探索和研究，还有很多分子值得合成和探索其生物活性，机遇与挑战并存。  

图10. 总结与展望  

（图片来源：Chem. Soc. Rev.）