钯/铜催化的端炔与（2-溴乙基）二苯基鋶盐的乙烯基化反应

1,3-烯炔是一类非常重要的有机骨架，广泛存在药物、功能材料及生物活性分子中。其特有的碳碳三键和碳碳双键可以选择性地或者同时发生转化，构建结构多样的化合物。也正是由于其实用性和有趣的反应活性，化学家们开发了许多有效的方法来合成1,3-烯炔。其中，过渡金属催化的端炔与烯基卤代物或假卤代物的Sonogashira偶联反应是构建1,3-烯炔最直接、最简便的方法之一。烯基氯代物、溴代物、碘代物，烯基硅烷以及二烯基硒醚等已成功用作乙烯基化试剂参与该反应。然而，这些乙烯基化试剂存在制备繁琐、使用不便（如为气体或者易挥发低沸点液体）、反应条件苛刻等缺点，特别是对双键上不含其它取代基的末端乙烯基卤代物或假卤代物。因此，发展一种制备简单、使用方便、性质稳定、高效的乙烯基化试剂，对端炔进行乙烯基化、构建末端1,3-烯炔具有重要意义。  

 

图1. 常用的乙烯基化试剂  

（来源：Org. Lett.）  

   

（2-溴乙基）二苯基鋶盐具有稳定性好、制备简单、易于储存等优点，通常作为乙烯基（二苯基）鋶盐的前体参与环化反应，制备含氮、氧或硫等三元至七元杂环化合物。乙烯基（二苯基）鋶盐是一类活性很高的Michael受体，它易于与亲核试剂发生加成反应，生成硫叶立德中间体，构建环状产物，但是与（2-溴乙基）二苯基鋶盐相比，它的稳定性较差。尽管（2-溴乙基）二苯基鋶盐和乙烯基（二苯基）鋶盐在环化反应中的应用非常广泛，但在其他方面的应用却少有探索。本文考察了在钯/铜催化下（2-溴乙基）二苯基鋶盐与端炔的Sonogashira偶联，实现了（2-溴乙基）二苯基鋶盐在偶联反应中的应用。几乎同时，Ritter等人在JACS上也报道了乙烯基噻蒽鋶四氟硼酸盐作为乙烯基化试剂与芳基硼酸等底物的乙烯基化反应。  

 

近日，张成潘教授课题组发现（2-溴乙基）二苯基鋶盐可作为乙烯基化试剂，在钯/铜共催化下与端炔发生Sonogashira偶联，实现对端炔的乙烯基化反应。该研究成果以“Pd/Cu-Catalyzed Vinylation of Terminal Alkynes with (2Bromoethyl)diphenylsulfonium Triflate”为题，发表于Organic Letters（DOI: 10.1021/acs.orglett.1c02379）。  

 

首先，作者以苯乙炔（1a）和（2-溴乙基）二苯基鋶三氟甲磺酸盐（2a）为模板底物对催化剂、碱、溶剂、温度、投料比等进行了筛选，发现在最优条件下（端炔, 2a（1.5 equiv）, K₃PO₄ （1.5 equiv）, Pd(PPh₃)₄（5 mol%）, CuI（5 mol%）, DME or THF, 25 °C, N₂, and 12 h）可以81%的产率得到目标产物。接下来，作者对该反应的底物适用范围进行了探究，发现芳基乙炔的苯环上无论是被吸电子基如卤原子、硝基、酯基、氰基、酰基取代，还是被供电子基如甲氧基、乙氧基、乙基取代，均能以良好至优秀的产率得到乙烯基化产物。对于个别底物，通过对反应条件做出适当调整，例如延长反应时间至24 h、升高温度至40 ^oC或者将反应溶剂换为THF，均能使原料转化完全，并以良好至优秀的产率得到产物。杂芳基乙炔和脂肪族端炔在该体系中也是适用的。值得一提的是，优降宁——一种具有抗高血压和抗癌活性的不可逆单胺氧化酶（MAO）抑制剂，在标准反应条件下也能以49 %的产率得到目标产物，证明了该策略在药物结构修饰中的应用潜能。  

 

图2. （2-溴乙基）二苯基鋶盐与端炔的反应  

（来源：Org. Lett.）  

   

由于（2-溴乙基）二苯基鋶盐在碱性条件下可迅速的转化为乙烯基（二苯基）鋶盐，作者猜想该乙烯基化反应是否首先生成了乙烯基（二苯基）鋶盐中间体。为了验证这一猜测，作者改变了反应物的投料顺序，即在氮气氛围下，首先让（2-溴乙基）二苯基鋶盐和K₃PO₄在DME或THF中室温下搅拌反应20 min [通过¹H NMR检测到了现场生成的乙烯基（二苯基）鋶盐]，再依次加入Pd(PPh₃)₄（0.01 mmol），CuI（0.01 mmol）、端炔、DME或THF，随后在25 ^oC下继续反应12 h。结果表明，适用于“一锅法”反应的底物同样也适用于该“分步法”策略，并且后者的产率与前者相当甚至更优。这一现象说明乙烯基（二苯基）鋶盐很可能是该反应的关键中间体。  

 

此外，该课题组还考察了分离纯化的乙烯基（二苯基）鋶三氟甲磺酸盐与端炔的反应。同样地，对于芳基乙炔、苯环上取代基的位置和电子性质对反应无明显影响，产物产率良好至优秀。杂芳基乙炔，如噻吩和吲哚取代的端炔，在该反应中也是适用的。此外，烷基端炔在标准条件下也能顺利反应。这些结果进一步佐证了乙烯基（二苯基）鋶盐是上述反应的中间体。  

 

图3. 乙烯基（二苯基）鋶盐与端炔的反应  

（来源：Org. Lett.）  

   

为了验证（2-溴乙基）二苯基鋶盐（2a）的乙烯基化效率，作者还考察了其它（2-卤代乙基）二苯基鋶盐（X = F, Cl, I）在标准条件下与4-硝基苯乙炔（1f）的反应效果。结果表明，（2-氟乙基）二苯基鋶三氟甲磺酸盐（2c）与4-硝基苯乙炔在标准条件下反应时，无论是通过“一锅法”还是“分步法”策略，均只能分别以43%和22%的产率得到乙烯基化产物（3f），作者认为这可能是由于反应中（2-氟乙基）二苯基鋶盐（2c）转化成不稳定的乙烯基（二苯基）鋶盐中间体（2b）的速度过快所致。当利用（2-氯乙基）二苯基鋶三氟甲磺酸盐或四氟硼酸盐（2d或2e）与1f在相同条件下反应时，3f的产率仅为trace，利用（2-碘乙基）二苯基鋶三氟甲磺酸盐或四氟硼酸盐（2f或2g）与1f反应也得到了相同的结果，这可能是由于（2-氯乙基）二苯基鋶盐及（2-碘乙基）二苯基鋶盐（2d-g）本身稳定性较差的缘故。在室温下，无论是利用（2-氯乙基）二苯基鋶盐或（2-碘乙基）二苯基鋶盐（2d-e或2f-g）与KHCO₃在THF/H₂O中反应，还是利用其与K₃PO₄在THF-d₈反应，结果均生成了复杂的混合物。因此，（2-氯乙基）二苯基鋶盐和（2-碘乙基）二苯基鋶盐（2d-g）不适合作为该反应的乙烯基化试剂。当（2-（甲苯磺酰氧基）乙基）二苯基鋶三氟甲磺酸盐（2h）参与反应时，可分别以26%和29%的产率生成3f。当（2-溴乙基）噻蒽鋶盐（2i）在相同条件下与1f反应时，能分别以48%和45%的产率得到3f。乙烯基噻蒽鋶盐（2k）与1f反应也仅能以40%的产率得到目标产物。但是，无论是（2-溴乙基）四氢噻吩鋶盐（2j）、还是乙烯基四氢噻吩鋶盐（2l），与1f“一锅”反应，均仅以trace的产率得到3f。这些较差的反应结果可能是由于2h-j在标准条件下不易生成乙烯基鋶盐中间体或者生成的乙烯基鋶盐中间体比较惰性很难发生后续偶联反应所致。此外，作者也提出了可能的反应机理：首先（2-溴乙基）二苯基鋶盐在碱性条件下发生消除生成乙烯基（二苯基）鋶盐，然后乙烯基（二苯基）鋶盐中的C_烯基-S键发生选择性断裂，再与端炔进行Sonogashira偶联，制备末端1,3-烯炔。  

 

图4.（2-（假）卤素乙基）鋶盐与1f的反应  

（来源：Org. Lett.）  

   

综上，张成潘教授课题组实现了钯/铜催化的端炔与（2-溴乙基）二苯基鋶盐的乙烯基化反应，方便地构建了一系列末端1,3-烯炔。该方法底物适用范围广，首次实现了（2-溴乙基）二苯基鋶盐和未取代的乙烯基（二苯基）鋶盐作为乙烯基化试剂在偶联反应中的应用。该工作发表在Org. Lett.（DOI: 10.1021/acs.orglett.1c02379）上，主要工作由硕士研究生明小霞完成。上述研究工作得到了武汉理工大学基金的资助。