C4-糖基化吲哚的合成通过Pd/smNBDs共催化糖苷化和Retro-Diels-Alder策略

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C4-糖基化吲哚的合成通过Pd/smNBDs共催化糖苷化和Retro-Diels-Alder策略  第1张


Catellani反应广泛应用于药物化学、材料科学和天然产物合成等领域,是一种重要的反应类型。近日,兰州大学功能有机分子化学国家重点实验室梁永民课题组报道了将Pd/smNBDs共催化糖苷化和Retro-Diels-Alder策略结合生成一系列高度官能化的4-糖基吲哚的反应。并且通过生物活性实验发现该化合物具有较好的FimH抑制活性,为同等药物提供了一种可能的新结构。相关文章发表在Chemical Science上(DOI: 10.1039/d1sc03569j)。  

C-芳基糖具有稳定的碳糖苷键,广泛存在于天然产物、生物活性化合物和药物制剂中。由于吲哚-C-糖苷与天然核苷结构相类似,并且在抗癌和抗病毒活性方面具有巨大潜能。因此吸引了大量科学家在合成以及生物学方面进行研究。1994年,α-甘露糖基色氨酸是从核糖核酸酶 Trp7 中被Hofsteenge发现的,它是在蛋白质中发现第一个天然存在的C-糖基氨基酸。在此之后,3-吲哚基-C-糖苷作为钠依赖性葡萄糖协同转运蛋白SGLT2 抑制剂,在治疗糖尿病方面表现出巨大潜力。2-吲哚基-C-糖苷类化合物是从菘蓝中分离得到,其对人髓系白血病 HL-60 细胞、Mata 细胞及人肝癌 HepG2 细胞具有很好的细胞毒活性。虽然C2C3-糖基吲哚类化合物表现较好的活性并被广泛应用,但是C4-糖基吲哚合成以及应用还未被报道。  


C4-糖基化吲哚的合成通过Pd/smNBDs共催化糖苷化和Retro-Diels-Alder策略  第2张  

(来源:Chemical Science  

   

最初,作者用未修饰的降冰片二烯进行该反应,仅仅以23 %的收率得到高度官能化的4-糖基吲哚。然后对修饰的降冰片二烯进行筛选,结果发现使用对甲苯磺酰基取代的降冰片二烯能以79 %的收率得到目标产物。在得到最优条件后,作者对底物进行考察,氯代五元环和六元环氯糖都能以中等偏上的收率得到目标产物,N-烷基(伯、仲、叔)也能以较好的收率得到C4-糖基化吲哚。  


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(来源:Chemical Science  

   

由于结构修饰的降冰片二烯有2个烯烃和4个迁移插入位点,为了探究反应的化学选择性以及区域选择性,作者进行了密度泛函理论DFT计算等研究,详细阐释了结构修饰的降冰片二烯迁移插入可能的反应机理,并为该反应生成C2,C3位未取代吲哚提供了理论依据。  


 

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C4-糖基化吲哚的合成通过Pd/smNBDs共催化糖苷化和Retro-Diels-Alder策略  第5张
 

(来源:Chemical Science  


综上所述,兰州大学功能有机分子化学国家重点实验室梁永民课题组报道了通过Pd/smNBDs共催化糖苷化和Retro-Diels-Alder策略结合生成一系列高度官能化的4-糖基吲哚的反应。此外,作者还通过密度泛函理论DFT计算对反应机理进行了研究。该研究得到国家自然科学基金的大力支持,相关成果发表在Chemical Science上。兰州大学的安洋博士和西北师范大学的张博生副教授是该论文的共同第一作者,梁永民教授和香港中文大学的李宇科博士为本文的通讯作者。  


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