砜类化合物在药物分子、功能材料和催化剂等领域都有着十分广泛的应用,发展结构多样性砜类化合物的合成方法具有重要意义。磺化芳胺作为其中一类有机砜类化合物,不仅是各种生物活性分子和天然产物的基本结构单元,而且还可以作为构建其他功能分子的重要中间体或催化剂骨架,因而具有更重要的合成价值。目前,构建磺化芳胺的合成方法往往需要使用昂贵的金属催化剂或特殊的反应装置,受限于区域选择性差以及官能团兼容性不好等局限,因此,亟待发展一种更加温和、高效的磺化芳胺的构建策略。 图1. 几种重要的砜类化合物以及合成磺化芳胺的几种策略 山东大学化学与化工学院高洪银课题组一直致力于芳基羟胺参与的串联重排反应研究,实现了一系列结构多样、应用广泛的吲哚(ACS Catal. 2019, 9, 3906-3912.)、NOBIN-类型的联芳基化合物(Org. Lett. 2019, 21, 2894-2898; Chem. Commun. 2020, 56, 8226-8229; Org. Chem. Front. 2020, 7, 1077-1081; Adv. Synth. Catal. 2021, 363, 1733-1738; Org. Biomol. Chem. 2021, 19, 7246-7251.)以及卤代芳胺衍生物(Org. Lett. 2021, 23, 9332-9336; Tetrahedron Lett. 2021, 72, 153074.)的高效合成。近日,高洪银课题组报道了一种芳基羟胺与三氟甲基亚磺酰氯的串联[2,3]-重排反应,快速合成了一系列结构多样的邻三氟甲磺酰化芳胺类化合物。该反应在没有任何金属、配体以及外加氧化剂的条件下快速进行,具有优异的邻位选择性。 通过对碱、溶剂和温度进行系统筛选得到最优条件后,作者对芳基羟胺底物的官能团耐受性进行了考察。实验结果表明,芳环上羟胺的邻、间、对位连有各类官能团如卤素、烷基、三氟甲氧基、炔烃、缩酮等均具有良好的兼容性和邻位选择性。此外,对于一些萘环和杂芳环的羟胺化合物,该反应也能够高效地进行顺利得到相应的磺化芳胺类产物。 图2. 底物范围 作者对反应机理进行了深入研究, DFT计算以及相应的控制实验结果表明,芳基羟胺首先高选择性地与三氟甲基亚磺酰氯发生非常规的O-三氟甲基亚磺酰化反应,而非已知文献报道的N-亚磺酰化反应,新生成的高活性中间体A经过了快速协同的[2,3]-重排然后再芳构化的串联过程得到了磺化芳胺,而非经过分步的离子对解离与重组的反应历程。 图3. 反应机理推测及DFT计算结果 该反应可放大至克级规模,产率几乎没有下降(92% vs. 90%)。为了进一步探究产物的合成应用价值,作者将产物9a、9b、9c分别进行了衍生转化。在不同的反应条件下,邻三氟甲磺化芳胺可转化为新的磺化芳胺(10)、不同结构的联芳基化合物(11、14、16)、磺酸盐(12)、二硫醚(13)、重氮盐(15)、二芳基胺(17)以及偶氮化合物(18),这些转化过程产率总体都比较高,体现了邻三氟甲磺酰化芳胺的良好应用潜力。 图4. 克级制备及产物应用转化 综上,高洪银教授团队与合作者开发了一种快速、实用、高效合成邻三氟甲磺酰化芳胺的方法。该方法条件温和、产率良好、区域选择性优异、具有较好的底物普适性。值得注意的是,该方法的产物可以在不同的反应条件下有效地转化为一系列的功能化分子,具有很好的应用前景。控制实验和 DFT 研究表明,这可能是一个O-亚磺酰化继而发生[2,3]-重排以及再芳构化的串联反应过程,该类型的重排反应模式很少被报道,并有潜力扩展到其它类型的砜类化合物的高效合成上。 Angew. Chem. Int. Ed., 2021, DOI: 10.1002/anie.202115611
芳基羟胺的快速高效邻位选择性三氟甲磺酰化反应
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