ACC抑制剂Soraphen A的11步不对称全合成

chem 28469 0


ACC抑制剂Soraphen A的11步不对称全合成  第1张

最近,得克萨斯大学奥斯汀分校Michael J. Krische课题组,以不到前人全合成路线一半的反应步骤(LLS: 11步),实现对乙酰辅酶A羧化酶(ACC)有抑制活性的次级代谢物Soraphen A的高效不对称全合成。相关研究成果发表在近期的《美国化学会志》上(J. Am. Chem. Soc. DOI: 10.1021/jacs.1c12063)。该全合成路线以七次金属催化反应为关键反应,包括五次不对称转化和四次碳碳键构建,且未使用手性助剂控制立体选择性。作者同时开发了一种Pd-AntPhos催化的Tsuji还原,将1,5-二烯化合物转化成所需的1,6-二烯化合物,为后期烯烃交叉复分解反应的实施奠定了基础。

 

背景介绍和逆合成分析(Figure 1):

 


ACC抑制剂Soraphen A的11步不对称全合成  第2张

Figure 1, 来源:J. Am. Chem. Soc.

 

Soraphen A是从粘细菌Sorangium cellulosum中分离出的一种I型聚酮类次级代谢物。在20世纪90年代由Höfle课题组从组内抗真菌活性筛选中首次发现。后期生物活性研究显示,Soraphen A对乙酰辅酶A羧化酶(ACC)有抑制活性,能调节引起人体多种疾病的脂肪酸的生物合成和代谢。Giese课题组和Trost课题组都曾报道该分子的全合成,但路线都比较冗长(Figure 1, 详细总结见SI)。最近,得克萨斯大学奥斯汀分校Michael J. Krische课题组报道了Soraphen A11步(LLS)全合成其逆合成分析如Figure 1所示,关键策略是利用不对称Tsuji还原将易合成的1,5-二烯化合物片段B转化成1,6-二烯化合物,然后和片段A片段C发生烯烃交叉复分解反应(RCM),转化成seco-ester 20最终实现Soraphen A的全合成。其中的关键反应如下:1)片段A可以通过化合物12间发生的交叉Claisen缩合-丙酮叉保护-脱氯化氢转化实现;2)片段B可以通过化合物67间发生的钌催化不对称丁烯基化反应实现;3)片段C可以通过化合物1314间发生的铱催化不对称(α-羟基)烯丙基化和钌催化不对称加氢还原反应实现。

 

Soraphen A的全合成(Schemes 1-3, Figure 2):

 


ACC抑制剂Soraphen A的11步不对称全合成  第3张

Scheme 1, 来源:J. Am. Chem. Soc.

 

作者首先尝试合成片段A片段B。如Scheme 1所示,以已知化合物12为起始原料,经交叉Claisen缩合-丙酮叉保护-脱氯化氢转化以20%-30%的3步反应总产率制得片段A。对于片段B,作者以化合物5为原料,经碳酸酯化-Riley氧化,得到化合物66钌催化不对称丁烯基化反应-脱硅反应转化成片段B

 


ACC抑制剂Soraphen A的11步不对称全合成  第4张

Scheme 2, 来源:J. Am. Chem. Soc.

 

如Scheme2所示,片段A片段BHoveyda−Grubbs催化剂催化的烯烃交叉复分解反应,转化成化合物9。三烯烃化合物9Sharpless不对称双羟基化选择性地在C4-C5位碳碳双键发生不对称双羟基化,得到化合物10。为了通过钯催化不对称Tsuji还原将化合物10转化成所需1,6-二烯化合物(8S)-11(也称为化合物18),作者以化合物9为底物开展模板反应条件筛选。如Figure 2所示,已报道的反应条件(entries 1, 6, 7),只能以较差的选择性得到还原产物。筛选的其它单齿配体中,AntPhos配体参与的还原反应选择性最好,能以1:8的d.r.值得到C8位为S型的理想产物。将该配体应用于底物10时,能以1:10 d.r.值得到理想产物(8S)-11。总之,经6步反应,作者成功制备Soraphen A中含5个立体中心的C1-C9片段化合物11

 


ACC抑制剂Soraphen A的11步不对称全合成  第5张

Figure 2, 来源:J. Am. Chem. Soc.

 


ACC抑制剂Soraphen A的11步不对称全合成  第6张

Scheme 3, 来源:J. Am. Chem. Soc.

 

作者接着开展片段C的合成。如Scheme 3所示,市售试剂12经臭氧裂解转化成化合物1313和烯丙基化合物14Krische组内2010年报道的铱催化不对称(α-羟基)烯丙基化反应,高选择性地得到化合物15(>20:1 d.r., 99% e.e.)。化合物15Irvine-Purdie糖甲基化反应转化成化合物1616再经钌催化不对称加氢还原,转化成所需产物片段C

 


ACC抑制剂Soraphen A的11步不对称全合成  第7张

Scheme 4, 来源:J. Am. Chem. Soc.

 

最后,作者尝试将化合物18片段C连接,以实现Soraphen A的全合成。如Scheme 4所示,化合物18经亚苄基乙缩醛化和Irvine-Purdie糖甲基化反应,转化成化合物1919片段C经位阻小的“nitro-Grela SI-o-tolyl”催化剂催化的烯烃交叉复分解反应,转化成化合物2020通过Boeckman报道的大环内酯化方法,经热裂解生成的乙酰基烯酮中间体21发生大环内酯化,以1:1的d.r.值转化成十八环大环内酯22J. Am. Chem. Soc. 1989, 111, 8286−8290)。化合物22在酸性条件下会发生吡喃环化,同时C2和C3位构型会偏向于生成和天然产物一致的热力学有利构型,从而最终实现Soraphen A的手性全合成(4.4 mg, LLS: 11步)

 

总结:

总之,Krische课题组通过关键的七次金属催化反应,经11步(LLS)反应,实现I型聚酮类次级代谢物Soraphen A的全合成。作者认为该全合成研究路线有利于其它I型聚酮类天然产物的高效全合成。


发布评论 0条评论)

您需要 登录账户 后才能发表评论

还木有评论哦,快来抢沙发吧~