通过全乙酰基保护的糖与烷基硫醇钠盐的直接反应简洁制备1-烷基硫代糖苷供体

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合成和制备结构明确的复杂寡糖是糖化学研究的重要挑战之一。1-烷基硫代糖苷(乙基硫苷,苯基硫苷和甲苯基硫苷)由于其化学性质稳定、促进剂种类和活化方法多样以及立体选择性可控等优点,是寡糖合成中最受欢迎和应用最广泛的一类糖基供体。这类糖基供体最常用的合成方法有两种(图1a),其一是由全酰基保护的糖在三氟化硼乙醚作用下直接与烷基硫醇反应的一步合成法,其二是由全酰基保护的糖先制得溴代糖,溴代糖再与烷基硫醇的盐反应的两步合成法。乙基硫醇是世界上最臭的物质,苯基硫酚由于其剧毒性和恶臭气味,其商业来源也受到严格限制,所以一步法合成1-烷基硫代糖苷对合成者来说往往是非常痛苦的事情。两步法合成尽管避免了使用恶臭的烷基硫醇,但合成效率低。另外,合成的糖基供体为b-1,2位反式构型,而a-1,2位顺式构型的产物通常是难以获得的。董海课题组因而发展了一种改良的相对绿色的合成1-烷基硫代糖苷的方法(图1b),在一步法中用烷基硫醇钠盐替代了恶臭的烷基硫醇,且可以通过异构化的方法高效获得a-1,2位顺式构型的产物。

通过全乙酰基保护的糖与烷基硫醇钠盐的直接反应简洁制备1-烷基硫代糖苷供体  第1张


图1. 1-烷基硫代糖苷合成方法的比较

在作者之前的研究中已经发现,全乙酰保护的糖在较大量三氟化硼乙醚作用下可直接与硫代乙酸钾在乙酸乙酯中反应,生成糖基1-硫代乙酸酯(Eur. J. Org. Chem. 2021, 2940)。受此启发,作者进一步研究了全乙酰保护的糖在较大量三氟化硼乙醚作用下直接与烷基硫醇钠的反应,发展了合成1-烷基硫代糖苷的改良方法(图2a)。此反应可在二氯甲烷中加热进行,也可在无溶剂条件下(直接以最少量的三氟化硼乙醚为溶剂)低温进行。作者考察了一系列全乙酰基保护的糖和三种最常见的烷基硫醇钠盐,均以较高收率获得1-烷基硫代糖苷。在优化反应条件过程中,作者还发现三氟乙酸的存在可以使产物中的a-1,2位顺式构型的硫代糖苷的比例增加。以此为突破口,作者进一步研究证明了1-烷基硫代糖苷在三氟乙酸作用下可发生快速的差向异构化,该异构化为平衡反应且a-1,2位顺式构型的硫代糖苷为优势产物(图2b)。该方法为高效合成a-1,2位顺式构型的硫代糖苷提供了一种简便策略。


通过全乙酰基保护的糖与烷基硫醇钠盐的直接反应简洁制备1-烷基硫代糖苷供体  第2张

 

图2. 改良的1-烷基硫代糖苷的合成及1-烷基硫代糖苷的差向异构化

10.1021/acs.joc.1c02171

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