Sonogashira反应

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Pd/Cu催化的芳卤或烯基卤代物和端基炔进行偶联的反应。反应机理和 Cadiot–Chodkiewicz偶联 与 Castro-Stephens反应 类似。Castro-Stephens反应是用化学当量的铜催化,而Sonogashira反应则用催化量的钯和铜催化。

1975年,Sonogashira和Hagihara 报道了乙炔气或端基炔和芳卤或乙烯基卤在钯催化剂和铜(I)盐催化下的交叉偶联反应。他们通过使用一价铜盐作为共催化剂使反应在较温和的条件下反应,并提高了产率,而同时Cassar 和Heck 同时报道了此反应,但他们只使用钯催化剂,反应条件比较严苛。Sonogashira反应同时使用了钯催化剂和铜催化剂,提升了反应活性,使得反应可以在室温进行,让Sonogashira反应十分有用,尤其是芳基和烯基卤化物的炔化上。其出色的应用价值从现在仍在进行的对其反应条件的进一步优化和理解的研究中就可见一斑。经常有在钯(0)催化剂催化下端基炔和sp2,甚至 sp3- 卤化物或三氟甲磺酸酯的偶联反应,不论有没有同时使用铜催化剂,都被称作“Sonogashira 反应”,尽管它们实际上不是在Sonogashira 反应的条件下进行的。目前,Sonogashira反应在取代炔烃以及大共轭炔烃的合成中得到了广泛的应用,从而在很多天然化合物,农药医药,新兴材料以及纳米分子器件的合成中起着关键的作用。

反应特点

1、溶剂和试剂不要求严格无水,但为了保证钯催化剂的活性,必须严格无氧;2、反应条件温和,稍微高于室温反应就能进行;3、通过使用催化量的一价铜盐而避免了爆炸性的乙炔铜的使用;4、使用的碘化亚铜或溴化亚铜非常廉价,并且只加0.5-5mol%的量;5、此反应最好的钯催化剂是Pd(PPh3)2Cl2或Pd(PPh3)4;6、通常有机碱作为溶剂,有时也使用共溶剂,如四氢呋喃、乙腈等;7、此反应在小试和放大时,效果都很好;8、此反应是化学定向的,反应前后,底物和产品的化学构型不变;9、芳基卤或乙烯基卤的活性顺序为I ≈ OTf > Br >> Cl;10、通过碘代物和溴代物的反应速率的差异,可以选择性的和碘代物反应;11、卤代物上几乎所有的官能团对反应都没有影响,但当炔烃上取代基为强吸电子基团(如CF3)时, 即使对于活泼卤代烃Sonogashira反应活性也将明显降低。12、另外反应有些缺点:反应复合催化剂中的Pd 化合物价格通常较为昂贵,限制了该反应在一些较大规模合成中的应用;芳基卤和大位阻的卤代物,活性较低,要求的温度较高;在较高温度反应时,端基炔容易发生副反应。

反应机理

该反应的机理尚不明确,但有的研究认为它涉及到钯循环和铜循环。

Sonogashira反应   第1张

钯循环

  • 不活泼的钯(II) 催化剂被还原为钯(0)化合物。
  • 活化的钯催化剂为 14 电子化合物Pd0Ln,它可以和芳基或烯基卤化物发生氧化加成反应,生成钯(II)中间体络合物R1PdIILnX。这一步被认为是此反应中决定速率的步骤。
  • 络合物RPdIILnX和铜循环中生成的炔铜络合物Cu≡R2发生转移金属化反应生成络合物RPdIILn≡R2和卤化亚铜。
  • 在最后一步中,络合物RPdIILn≡R2发生还原消除反应,生成炔,同时得到恢复的钯催化剂。

铜循环

  • 反应过程中被认为在碱的存在下,形成了 π-炔络合物,增加了端基炔质子的酸性,促进了炔铜化合物Cu≡R2的形成。
  • 化合物Cu≡R2继续和RPdIILnX反应,同时得到恢复的卤化亚铜。

对该反应机理的研究表明反应中存在以上的催化循环,但对于有些依反应条件不同而发生变化的中间体的准确结构仍存在争论。

三乙胺也可能将二价钯还原为0价钯,自身被氧化为亚胺。

Sonogashira反应   第2张

反应实例

Sonogashira反应   第3张

Sonogashira反应   第4张

【 J. Org. Chem. 2001, 66, 309-314】

Sonogashira反应   第5张

【 Angew. Chem., Int. Ed. Engl. 2001, 40, 603-607】

相关文献

4. Hundermark, T.; Littke, A.; Buchwald, S. L.; Fu, G. C. Org. Lett. 2000, 2, 1729-1731.

5. Batey, R. A.; Shen, M.; Lough, A. J. Org. Lett. 2002, 4, 1411-1414.

6. Sonogashira, K. In Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions; Diederich, F.; de Meijere, A., Eds.; Wiley-VCH: Weinheim, 2004; Vol. 1, 319. (Review).

10. Nakatsuji, H.; Ueno, K.; Misaki, T.; Tanabe, Y. Org. Lett. 2008, 10, 2131-2134.

11. Gray, D. L. Sonogashira Reaction. In Name Reactions for Homologations-Part II; Li, J. J., Ed.; Wiley: Hoboken, NJ, 2009, pp 100-133. (Review).

12. Shigeta, M.; Watanabe, J.; Konishi, G.-i. Tetrahedron Lett. 2013, 54, 1761-1764.

参考资料

一、Name Reactions (A Collection of Detailed Reaction Mechanisms), Jie Jack Li, Sonogashira reaction,page 572-573.

二、Strategic Applications of Named Reactions in Organic Synthesis, László Kürti and BarbaraCzakó, Sonogashira cross-coupling, page 424-425.

三、Applied Cross-Coupling Reactions, Lecture Notes in Chemistry, Volume 80, page 7

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