Gukulenin B的首次全合成

chem化学亮点2022-04-10266730

最近，莱斯大学的K. C. Nicolaou课题组利用“托酚酮顺序官能团化”策略，通过一系列选择性C-H官能团化和C-C键构建，实现托酚酮类天然产物Gukulenin B（4）的首次全合成。相关研究成果发表在近期的《美国化学会志》上（J. Am. Chem. Soc. DOI: 10.1021/jacs.2c01305）。

背景介绍和逆合成分析（Figure 1）：

Gukulenin B的首次全合成第2张

托酚酮（环庚三烯酚酮，Tropolone，Figure 1A）是一种重要的七元芳香族化合物，在主族元素或过渡金属元素催化剂中常用作螯合配体。含托酚酮结构的天然产物往往具有重要的生物活性，是一种高价值的药物先导物。然而，由于托酚酮化合物的合成比较困难，现代药物化学对托酚酮类化合物研究甚少。如Figure 1B所示，托酚酮的官能团化存在三个合成难点：1）托酚酮七元环上两个邻近基团的夹角比五元或六元环小，这会导致在环上特定位置进行官能团化时，易受附近基团位阻的影响；2）托酚酮上的碳碳双键容易被还原，从而限制合成过程中选择反应的自由度；3）托酚酮的亲金属作用会限制理想反应的发生，导致发生非理想的副反应。鉴于此，已报道的托酚酮类化合物合成方法往往采取先合成关键前体再扩环的间接法（Figure 1C，左侧）。作为对比，对托酚酮进行区域选择性官能团化的直接法，是一种更直接高效的托酚酮类化合物合成方法（Figure 1C，右侧）。Gukulenin类天然产物是从海绵Phorbas gukhulensis中分离出的一类海洋天然产物，对一系列癌细胞株具有强效细胞毒性，目前为止尚未有全合成工作报道。最近，莱斯大学的K. C. Nicolaou课题组首次报道了托酚酮类天然产物Gukulenin B（4）的全合成，其逆合成分析如Figure 1D所示。作者计划以β-溴代托酚酮甲醚6为托酚酮环官能团化的起始原料，通过“托酚酮顺序官能团化”（“sequential tropolone functionalizations”）策略，和环戊烯化合物7、甲基化试剂8以及片段9按顺序连接，得到左侧α,β,γ,δ-四取代托酚酮片段和右侧α,β,δ-三取代托酚酮片段，最终实现天然产物Gukulenin B（4）的全合成。

Gukulenin B的全合成（Schemes 1-3）：

Gukulenin B的首次全合成第3张

（Figure S2 in SI, 来源：J. Am. Chem. Soc.）

Gukulenin B的首次全合成第4张

经SI中Figure S3所示路线，作者制得21.2 g原料10。以10为起始原料，作者首先尝试合成通用的托酚酮片段19。如Scheme 1所示，化合物10经MOM保护-腙化-aldol类加成-Shapiro碘化-Martin试剂脱水等反应转化得到碘化物12。12先转化成有机锌试剂，再和β-溴代托酚酮甲醚6（合成路线见Figure S2）发生难度较大的Negishi偶联反应，以克级规模57%的中等产率得到Cβ-C7键偶联产物13。作者尝试选择性还原13的C6、C7位烯烃双键未能取得成功，因此采取先双羟基-氧化断裂13的末端烯烃双键，得到化合物14。14可以通过两种方式转化成还原产物15：1）直接加氢还原，26%的产率；2）脱TBS-加氢还原-TBS保护三步，40%的产率。15经Nysted试剂的烯烃化反应和Crabtree加氢还原反应以1.2:1的选择性得到一对无法分离的互变异构体16a和16b混合物（16b是理想产物）。16a和16b混合物在Baran组“Palau‘chlor reagent”和Yamamoto组苯胺类催化剂组成的氯代条件下，以60%的产率得到区域选择性氯化物17（氯代位置选择性：α>γ>ε）。17再发生温和的甲基化反应，得到通用的托酚酮片段19。在选择性氯代反应中，理想构型底物16b更易在α位发生氯代，从而促使反应中16a转化成16b。

Gukulenin B的首次全合成第5张

作者接着尝试以通用托酚酮片段19为底物，合成右侧托酚酮片段20和左侧托酚酮片段23（Scheme 2）。对于右侧托酚酮片段20的合成，作者先尝试将19的托酚酮环δ-位直接C-H硼烷化，再进行后续官能团转化。但受到19上保护基位阻影响，未能成功（不反应或底物分解）。因此作者改用如Scheme 2A所示的合成路线。19先脱去MOM和TBS保护基，换用丙酮叉保护，得到化合物21。21在铱催化条件下，在托酚酮环δ-位发生C-H硼烷化得到硼烷22，22经氧化反应和三氟甲磺酸酯化，转化成右侧托酚酮片段20。对于左侧托酚酮片段23的合成，需要先构建六元环然后在托酚酮环的δ-位发生官能团化。如Scheme 2B所示，19经选择性脱TBS保护基和DMP氧化得到24。24在乙醚溴化镁作用下，生成可能的亲核性中间体25，后者选择性在γ-位进攻C1位醛羰基，得到单一构型化合物26。作者首先按Figure 2A的类似条件，尝试在26的δ-位进行C-H硼烷化，但受到底物位阻影响，未能实现。因此，作者改用先溴代，再经可能的“托酚酮炔”（“tropolonyne”）中间体28，成功在δ-位实现官能团化，得到苄醚29。29经甲醚化-氰乙基醚化-脱苄基-三氟甲磺酸酯化，最终得到左侧托酚酮片段23。

Gukulenin B的首次全合成第6张

最后，作者尝试将右侧托酚酮片段20和左侧托酚酮片段23连接，以实现天然产物Gukulenin B（4）的最终合成。如Scheme 3所示，右侧托酚酮片段20先和Verlhac试剂发生钯催化的Stille偶联，得到化合物21。21再和左侧托酚酮片段23发生钯催化的Stille偶联，得到化合物33。33在碱性条件下，先发生逆Michael加成转化脱去氰乙基，再发生环化反应，以6.3:1的d.r.值得到化合物34。34通过脱MOM和乙二醇保护基-选择性乙酰化-脱甲基化三步反应，经反相HPLC分离，得到0.52 mg最终产物，实现天然产物Gukulenin B（4）的首次全合成。