双官能团Brønsted碱催化的β-四氢萘酮类化合物α-位不对称烷基化

β-四氢萘酮被广泛用于多环化合物的合成，如后莫刺桐生物碱（homoerythrina alkaloids）、吗啡烷衍生物和雌二醇等。早期，Stork等人先用手性胺和β-四氢萘酮缩合生成烯胺，随后烯胺再进行烷基化反应，但该方法涉及到一个选择性问题（α或α’位）。在这样一个背景下，Blarer和Seebach使用(S)-2-甲氧基甲基吡咯烷与β-四氢萘酮缩合随后发生烷基化/水解反应得到手性β-四氢萘酮类衍生物。随后，Pfau等人报道了(S)-1-苯基乙胺与β-四氢萘酮缩合后再进行烷基化的方法，该方法具有良好的α-位选择性。但以上的方法的共同缺点是需要使用计量的手性胺源，相比这类方法，β-四氢萘酮的催化不对称官能化反应显得尤为重要。2011年，Chen等人报道了手性二级胺催化下β-四氢萘酮与α,β-不饱和醛的Michael加成，随后发生分子内的缩合反应（α-位手性中心消失）构建了α-位选择性的手性四氢萘酮类衍生物（Scheme 1）。最近，来自西班牙巴斯克大学的Claudio Palomo教授报道了双官能团Brønsted碱催化的β-四氢萘酮的α-位不对称烷基化反应，高效构建了一系列手性四氢萘酮类衍生物。

Scheme 1. β-四氢萘酮官能化反应。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

Scheme 2. 底物。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

作者在本篇文章中所使用的亲核试剂和亲电试剂如上图Scheme 2所示（Scheme 2）。首先选择1B和5a作为模板底物对一系列催化剂进行了筛选，综合产率和对映选择性，从结果可以看出催化剂C6给出最好的催化结果，以93%产率和80%对映选择性得到目标产物6Ba。当把反应温度降到-10 ℃时，虽然产率稍有下降（82%），但是对映选择性提升到90%。最终，最佳的反应条件是：C6作为催化剂，二氯甲烷作为溶剂于低温下反应（Table 1）。

Table 1. 催化剂。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

在最佳条件下，作者考察了α-位烷基取代的四氢萘酮与一系列硝基烯烃的Michael加成反应。从结果可以看出，该反应普适性非常广，α-位烷基取代的四氢萘酮的烷基取代基和四氢萘酮苯环上取代基的位置和电性，以及不饱和硝基烯烃的芳环取代基的电性和位置对反应影响很小，都能以良好的产率（40-85%），优秀的对映选择性（88-99%）和非对映选择性（全部>20/1）得到目标产物。此外，脂肪族不饱和硝基烯烃5j和5k也能很好的适应反应，以优秀的结果得到目标产物6Bj和9Bk（Table 2）。

Table 2. 底物拓展。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

作者随后考察了α-位无取代的四氢萘酮1A作为亲核试剂的Michael加成反应。在这些反应中，催化剂C2和C6都能表现出非常好的选择性。不管是芳香基取代的还是烷基取代的硝基烯烃作为底物，都能以优秀的产率（80-88%），中等到优秀的非对映选择性（1/1->20/1）和优秀的对映选择性（98-99%）得到目标产物。得到的目标产物在碱性环境下易于消旋，以产物14为例，在C2存在下于二氯甲烷中搅拌3小时，得到的产物非对映选择性基本上达到1/1。而当在无碱存在下，即使于80 ℃下搅拌20小时，也没有出现任何的消旋（Table 3）。

Table 3. 底物拓展。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

作者随后考察了一系列氧杂四氢萘酮或苯并大环酮作为亲核试剂，也能以优秀的结果得到目标产物19-23。当使用二酮作为底物时，能以非常优秀的结果（61%产率，>20/1非对映选择性和98%对映选择性）得到桥环串联反应产物24（Figure 1）。

Figure 1. 底物拓展。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

为了证明该反应的实用性，作者还进行了一系列的衍生化实验。产物10或14可以通过简单的Michael/Aldol串联反应得到苯并二环或苯并螺环化合物25, 26或28。产物10可通过简单一锅还原/还原胺化（45 atm氢气压力）反应有效构建含多个手性中心的吡咯烷衍生物。此外当使用常压氢气还原6Ba时，得到是产物32，而当使用锌粉还原6Ba时，得到的是多环产物31（Scheme 3）。

Scheme 3. 衍生实验。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

—— 总结 ——

本文作者报道了第一例四氢萘酮与硝基烯烃的不对称Michael加成反应，高产率、高区域选择性、高对映选择性和非对映选择性构建了手性四氢萘酮类化合物α-位烷基化产物。通过简单的底物调控，可得到复杂的桥环串联反应产物。此外，产物通过几步简单的化学转化，可构建一系列的复杂的手性多环化合物。

Bifunctional Brønsted Base Catalyst Enables Regio-, Diastereo-, and Enantioselective C_α-Alkylation of β-Tetralones and Related Aromatic Ring-Fused Cycloalkanones

Angew. Chem. Int. Ed., 2017, 56, 2059-2063, DOI: 10.1002/anie.201612332