合成和药物化学中的新官能团

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自上世纪30年代首次发现Prontosil以来,磺胺类药物便在新药设计中发挥着重要作用,并且在FDA年度批准药物中占10%-15%,例如:2019年FDA批准用于治疗囊性纤维化的Elexacaftor(图1A)。如图1B所示,当磺酰胺上的一个氧原子被氮原子取代时会产生磺酰亚胺酰胺(sulfonimidamide),它在药物化学中也是一个具有潜力的生物电子等排体。事实上,磺酰亚胺酰胺的关键属性之一源于亚胺上N-取代基(R1)的多样性,从而可以调节分子的物理化学性质。另外,向药物分子中引入碱性氮原子后,其理化性质和药理学参数都会受到很大的影响。若磺酰亚胺酰胺的氧原子进一步被氮原子取代,就能产生磺酰胺的双氮杂类似物——sulfondiimidamide,它不仅能实现更多的结构多样性和调节自由度,而且还在硫原子上引入了手性中心。然而,目前有关sulfondiimidamide的报道却寥寥无几,并且仍缺乏可行的合成路线。


近日,英国牛津大学化学系的Michael C. Willis教授课题组基于非对称硫二酰亚胺(sulfurdiimide)与有机金属试剂(亲核碳片段)和简单胺的三组分反应(图1C),成功地构建了一系列sulfondiimidamide。该反应条件温和、底物范围广、官能团耐受性好,使sulfondiimidamide化合物的后续药理学分析变得可行。相关成果发表在Chem 上。

合成和药物化学中的新官能团  第1张

图1. 研究背景及本文的工作。图片来源:Chem

首先,作者从N-叔辛基亚磺酰亚胺出发来制备非对称的硫二酰亚胺试剂1(图2),后者具有N-SiMe3和N-t-辛基两个取代基。尽管硫二酰亚胺1可以被分离出来,但它可直接与有机金属试剂反应得到化合物2,同时在后处理过程中脱除N-SiMe3取代基。接着,在2的氮原子上安装4-nosyl(Ns)取代基便可产生第一个可用常规方法分离的中间体33被NaH去质子化后与NFSI进行反应便可得到中间体sulfondiimidoyl fluoride(4)。需要指出的是,该过程能够耐受各种格氏试剂和有机锂试剂,但不能耐受反应活性较低的有机锌试剂。如图2所示,不同电性基团和位点取代的芳基试剂(4a-4h)、3-吡啶基(4i4j)、简单的烷基(4k-4m)、乙烯基(4n)以及与药物西地那非(4o)和塞来昔布(4p)相关的复杂芳烃都能兼容该反应,从而以良好的收率得到相应的sulfondiimidoyl fluoride。

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图2. 中间体4的合成。图片来源:Chem

为了将sulfondiimidoyl fluoride(4)转化为相应的sulfondiimidamide(5),作者选择氟化物4a和吗啉为模板底物筛选了一系列Lewis酸,结果显示Ca(NTf2)2的效果最好。如图3A所示,多种sulfondiimidoyl fluoride均能与吗啉进行偶联,并以优异的产率得到相应的sulfondiimidamide(5a-5m、5o5p),特别是产物5a还能以克级规模进行制备(产率:90%;4.51 g)。随后,作者考察了胺的底物范围,结果显示不同基团取代的环状仲胺(5q-5v)、链状仲胺(5w)、3-氨基吡啶(5x)和四甲基胍(5y)均能实现这一转化,以极好的产率得到相应的产物。有趣的是,当使用对映纯的吡咯烷进行反应时却得到了非对映体5z5z',它们可以通过快速色谱进行分离,这也是首例分离出的手性sulfondiimidamide。然而,Ca(NTf2)2促进的胺化反应对伯胺和氨却效果不佳,反应性极低,这可能是由于强键合的亲核试剂导致催化剂失活。

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图3. sulfondiimidamide的合成。图片来源:Chem

为了寻求一种更有效的方法,作者使用咪唑为亲核试剂于Ca(NTf2)2条件下进行反应,以88%的产率得到sulfondiimidamide(5aa,图3B),并通过X-射线衍射分析证实了其结构。值得一提的是,咪唑衍生物5aa是一种用途广泛的中间体,用MeOTf处理后咪唑会作为离去基团,从而能够引入更多样化的胺类。将原位生成的咪唑鎓与两当量的N-亲核试剂相结合,如伯胺(5ab)、氨基环丙烷(5ac)、烯丙基胺(5ad)、叔丁胺(5ae)、氨基杂环(5af-5ah)、唑类(5ai、5aj)、恶唑烷酮(5ak)、氨(5am),便能以高产率得到相应的sulfondiimidamide,并且该过程无需额外的碱。特别是,5al/5al'还是可分离的S-手性衍生物。


接下来,作者对所得的sulfondiimidamide进行了一系列转化(图4)。如图4A所示,5am可以顺利地转化为相应的酰胺(6a)和脲衍生物(6b)。此外,亚胺基上的N-取代基也可以进行衍生化。例如,将5a置于TFA、二氯甲烷下进行反应时,能够有效地脱除t-辛基,从而得到单取代的sulfondiimidamide(6c,图4B)。需要指出的是,6c上的亚氨基NH还可以与溴化氰反应,以接近定量的产率得到N-CN衍生物6d,接着在十二烷硫醇和DBU的作用下脱除Ns基团便可得到衍生物6e,后者还可以进一步转化为芳基(6l)、氨基甲酸酯(6m)、炔丙基(6n)、苄基(6o)和SCF3基团(6p,图4C)。类似地,作者还利用该策略成功地向6c中引入了磺胺(6g)、酰胺(6i)和脲(6k)官能团。最后,作者还开发了一种替代方案(图4D)。具体而言,从三异丙基硅基取代的亚磺酰亚胺7出发,经相同的方法得到非对称(双硅基)硫二酰亚胺8,再通过与有机金属试剂加成、N-Ns化、S-氟化、胺加成四步得到sulfondiimidamide(12)。重要的是,硅基保护的sulfondiimidamide(12)还可以在TBAF的作用下脱除硅基保护基,从而以97%的产率得到6c

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图4. sulfondiimidamide的衍生化。图片来源:Chem

最后,作者还利用该方法制备了非甾体抗炎药(NSAID)塞来昔布的sulfondiimidamide类似物(图5A)。具体而言,从4p出发,经三步转化得到中间体sulfondiimidamide(13)(总收率:64%),后者脱除Ns取代基后安装第二个CN取代基,以2步82%的总收率得到二烯丙基保护的衍生物14。接着,在Pd(0)的作用下实现去烯丙基化,从而以93%的产率得到目标产物15

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图5. 塞来昔布sulfondiimidamide类似物的合成。图片来源:Chem

总结

牛津大学的Michael C. Willis教授课题组报道了一种有效的三组分反应,并成功地制备了一系列sulfondiimidamide衍生物。该反应不仅底物适用范围广、官能团耐受性好,而且产物还能进行后续的衍生化,为合成化学和药物化学带来了新的思路。

Chem20228, 1137-1146, DOI: 10.1016/j.chempr.2022.02.013

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