合成和药物化学中的新官能团

自上世纪30年代首次发现Prontosil以来，磺胺类药物便在新药设计中发挥着重要作用，并且在FDA年度批准药物中占10%-15%，例如：2019年FDA批准用于治疗囊性纤维化的Elexacaftor（图1A）。如图1B所示，当磺酰胺上的一个氧原子被氮原子取代时会产生磺酰亚胺酰胺（sulfonimidamide），它在药物化学中也是一个具有潜力的生物电子等排体。事实上，磺酰亚胺酰胺的关键属性之一源于亚胺上N-取代基（R1）的多样性，从而可以调节分子的物理化学性质。另外，向药物分子中引入碱性氮原子后，其理化性质和药理学参数都会受到很大的影响。若磺酰亚胺酰胺的氧原子进一步被氮原子取代，就能产生磺酰胺的双氮杂类似物——sulfondiimidamide，它不仅能实现更多的结构多样性和调节自由度，而且还在硫原子上引入了手性中心。然而，目前有关sulfondiimidamide的报道却寥寥无几，并且仍缺乏可行的合成路线。

近日，英国牛津大学化学系的Michael C. Willis教授课题组基于非对称硫二酰亚胺（sulfurdiimide）与有机金属试剂（亲核碳片段）和简单胺的三组分反应（图1C），成功地构建了一系列sulfondiimidamide。该反应条件温和、底物范围广、官能团耐受性好，使sulfondiimidamide化合物的后续药理学分析变得可行。相关成果发表在Chem 上。

图1. 研究背景及本文的工作。图片来源：Chem

首先，作者从N-叔辛基亚磺酰亚胺出发来制备非对称的硫二酰亚胺试剂1（图2），后者具有N-SiMe3和N-t-辛基两个取代基。尽管硫二酰亚胺1可以被分离出来，但它可直接与有机金属试剂反应得到化合物2，同时在后处理过程中脱除N-SiMe3取代基。接着，在2的氮原子上安装4-nosyl（Ns）取代基便可产生第一个可用常规方法分离的中间体3。3被NaH去质子化后与NFSI进行反应便可得到中间体sulfondiimidoyl fluoride（4）。需要指出的是，该过程能够耐受各种格氏试剂和有机锂试剂，但不能耐受反应活性较低的有机锌试剂。如图2所示，不同电性基团和位点取代的芳基试剂（4a-4h）、3-吡啶基（4i和4j）、简单的烷基（4k-4m）、乙烯基（4n）以及与药物西地那非（4o）和塞来昔布（4p）相关的复杂芳烃都能兼容该反应，从而以良好的收率得到相应的sulfondiimidoyl fluoride。

图2. 中间体4的合成。图片来源：Chem

为了将sulfondiimidoyl fluoride（4）转化为相应的sulfondiimidamide（5），作者选择氟化物4a和吗啉为模板底物筛选了一系列Lewis酸，结果显示Ca(NTf2)2的效果最好。如图3A所示，多种sulfondiimidoyl fluoride均能与吗啉进行偶联，并以优异的产率得到相应的sulfondiimidamide（5a-5m、5o和5p），特别是产物5a还能以克级规模进行制备（产率：90%；4.51 g）。随后，作者考察了胺的底物范围，结果显示不同基团取代的环状仲胺（5q-5v）、链状仲胺（5w）、3-氨基吡啶（5x）和四甲基胍（5y）均能实现这一转化，以极好的产率得到相应的产物。有趣的是，当使用对映纯的吡咯烷进行反应时却得到了非对映体5z和5z'，它们可以通过快速色谱进行分离，这也是首例分离出的手性sulfondiimidamide。然而，Ca(NTf2)2促进的胺化反应对伯胺和氨却效果不佳，反应性极低，这可能是由于强键合的亲核试剂导致催化剂失活。

图3. sulfondiimidamide的合成。图片来源：Chem

为了寻求一种更有效的方法，作者使用咪唑为亲核试剂于Ca(NTf2)2条件下进行反应，以88%的产率得到sulfondiimidamide（5aa，图3B），并通过X-射线衍射分析证实了其结构。值得一提的是，咪唑衍生物5aa是一种用途广泛的中间体，用MeOTf处理后咪唑会作为离去基团，从而能够引入更多样化的胺类。将原位生成的咪唑鎓与两当量的N-亲核试剂相结合，如伯胺（5ab）、氨基环丙烷（5ac）、烯丙基胺（5ad）、叔丁胺（5ae）、氨基杂环（5af-5ah）、唑类（5ai、5aj）、恶唑烷酮（5ak）、氨（5am），便能以高产率得到相应的sulfondiimidamide，并且该过程无需额外的碱。特别是，5al/5al'还是可分离的S-手性衍生物。

接下来，作者对所得的sulfondiimidamide进行了一系列转化（图4）。如图4A所示，5am可以顺利地转化为相应的酰胺（6a）和脲衍生物（6b）。此外，亚胺基上的N-取代基也可以进行衍生化。例如，将5a置于TFA、二氯甲烷下进行反应时，能够有效地脱除t-辛基，从而得到单取代的sulfondiimidamide（6c，图4B）。需要指出的是，6c上的亚氨基NH还可以与溴化氰反应，以接近定量的产率得到N-CN衍生物6d，接着在十二烷硫醇和DBU的作用下脱除Ns基团便可得到衍生物6e，后者还可以进一步转化为芳基（6l）、氨基甲酸酯（6m）、炔丙基（6n）、苄基（6o）和SCF3基团（6p，图4C）。类似地，作者还利用该策略成功地向6c中引入了磺胺（6g）、酰胺（6i）和脲（6k）官能团。最后，作者还开发了一种替代方案（图4D）。具体而言，从三异丙基硅基取代的亚磺酰亚胺7出发，经相同的方法得到非对称（双硅基）硫二酰亚胺8，再通过与有机金属试剂加成、N-Ns化、S-氟化、胺加成四步得到sulfondiimidamide（12）。重要的是，硅基保护的sulfondiimidamide（12）还可以在TBAF的作用下脱除硅基保护基，从而以97%的产率得到6c。

图4. sulfondiimidamide的衍生化。图片来源：Chem

最后，作者还利用该方法制备了非甾体抗炎药（NSAID）塞来昔布的sulfondiimidamide类似物（图5A）。具体而言，从4p出发，经三步转化得到中间体sulfondiimidamide（13）（总收率：64%），后者脱除Ns取代基后安装第二个CN取代基，以2步82%的总收率得到二烯丙基保护的衍生物14。接着，在Pd(0)的作用下实现去烯丙基化，从而以93%的产率得到目标产物15。

图5. 塞来昔布sulfondiimidamide类似物的合成。图片来源：Chem

总结

牛津大学的Michael C. Willis教授课题组报道了一种有效的三组分反应，并成功地制备了一系列sulfondiimidamide衍生物。该反应不仅底物适用范围广、官能团耐受性好，而且产物还能进行后续的衍生化，为合成化学和药物化学带来了新的思路。

Chem, 2022, 8, 1137-1146, DOI: 10.1016/j.chempr.2022.02.013