钯催化区域及对映选择性构建含有四取代叔碳中心的烯丙基胺

在当代有机化学合成中，通过温和的反应条件，由简单易得的起始原料制备季碳或四取代的叔碳中心一直是最具有挑战性和吸引力的研究课题之一。手性烯丙基胺骨架是有机合成中的基本单元，它们的制备具有很高的工业价值。迄今为止，贵金属铱催化的烯丙基胺化反应是构建手性α-单取代烯丙基胺的最有效途径。Arnold和Nguyen报道了首例铑催化的不对称烯丙基胺化反应合成α,α-双取代烯丙基胺类化合物（Scheme 1a），但是应用更为廉价的金属钯（Pd）催化该类反应却一直没有得到解决。其主要原因是亲核试剂进攻位阻较大的Pd-烯丙基中间体的非末端碳远远难于进攻位阻较小的末端碳，从而使得主产物为α-单取代烯丙基胺。最近，加泰罗尼亚化学研究所（ICIQ）的Kleij教授课题组采用乙烯基环状碳酸酯化合物和芳香胺为原料，成功实现了第一例Pd催化构建手性α,α-双取代烯丙基胺类化合物（Scheme 1b）。这一成果近期发表在J. Am. Chem. Soc. 上，文章的第一作者是ICIQ的博士研究生蔡爱杰，通讯作者为郭武生博士和Arjan W. Kleij教授。

Scheme 1. 铑和钯催化的不对称烯丙基胺化反应。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

作者采用乙烯基环状碳酸酯A和苯胺作为底物对反应条件进行了筛选（Scheme 2）。首先，作者筛选了一系列的手性亚磷酰胺配体，L1表现出最高的选择性，以76%的产率和95%的对映选择性得到目标产物1。此外，不同溶剂对反应结果也有显著影响。最终得到最佳反应条件为：Pd₂(dba)₃·CHCl₃作为钯源，L1作为配体，四氢呋喃作为反应溶剂，在0 ℃反应12小时（Scheme 2）。

Scheme 2. 配体筛选。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

在最佳条件下，作者考察了苯胺上取代基的类型对实验结果的影响（Scheme 3）。从实验结果可以看出，该反应体系可容忍对位、间位和邻位取代基。被富电子或贫电子基团取代的苯胺均显示出较高活性。邻甲氧基苯胺的应用导致产物7的收率较低，可能是由于该苯胺试剂位阻较大的缘故。

Scheme 3. 底物拓展。^[a]Pd₂(dba)₃·CHCl₃(2.5 mol %), L1 (10 mol %)；^[b]24。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

随后，在苯胺作为亲核试剂的条件下，作者考察了不同的乙烯基环状碳酸酯的反应活性。不同的乙烯基环状碳酸酯对催化结果影响较小，都能以良好到优秀的对映选择性和中等到良好的产率得到目标产物。值得一提的是，产物1-27同时也是烯丙基氨基醇类化合物，在生物医学和合成领域具有重要的应用价值。其中，噻吩和呋喃取代的乙烯基环状碳酸酯（25和27）同样能以较高的收率得到相应的烯丙基胺类产物（Scheme 4）。

Scheme 4. 底物拓展。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

作者进一步探索了甲基和未取代（R = H）的烯丙基胺的合成，发现该体系均能以良好的收率（71%，77%）及中等的对映选择性（46%，61%）分别得目标产物28和29。但是，应用位阻较大的环己基取代的乙烯基环状碳酸酯为底物时，该反应则不能进行（Scheme 5）。

Scheme 5. 底物拓展。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

最后，作者使用产物1为反应原料，通过一系列的转化分别得到手性醚类化合物31、手性恶唑烷酮化合物32、手性二胺化合物33和手性氨基甲酸酯类化合物34（Scheme 6）。

Scheme 6. 产物衍生。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

——总结——

本文作者成功实现了第一例过渡金属Pd催化乙烯基环状碳酸酯化合物与芳香胺的不对称脱羧烯丙基化反应，高效构建了手性α,α-双取代烯丙基胺类骨架。该反应条件温和，不需要任何添加剂，因此，这种化学合成方法为构建手性烯丙基胺类化合物提供了有效途径。

该论文作者为：Aijie Cai, Wusheng Guo, Luis Martínez-Rodriguez, Arjan W. Kleij

Palladium-Catalyzed Regio- and Enantioselective Synthesis of Allylic Amines Featuring Tetrasubstitued Tertiary Carbons

J. Am. Chem. Soc., 2016, 138, 14194-14197, DOI: 10.1021/jacs.6b08841

标签： 烯丙基胺