乌药烷型萜类天然产物Sarcandrolide J 及Shizukaol D的全合成

chem化学亮点2017-03-09383620

金粟兰科植物多分布于我国西南地区，大多以全草入药，具有祛风散寒、舒精强骨、活血散瘀及消肿止痛的功效，被收录于《本草纲目》《新华本草纲目》。乌药烷型倍半萜及二聚体天然产物是这类植物的标志性天然代谢物，而其中的二聚体天然产物往往拥有吸引人的多种重要生物活性，例如：shizukaol B, cycloshizukaol A与shizukaol F对细胞黏着分子的表达具有很强的抑制作用（有效浓度达到nM级）；chlorajapolilide C与fortunilide A对疟原虫表现很强的抑制活性（IC50达到nM级），并有显著的高选择性指数(1700-4900)。这些二聚体天然产物结构复杂、合成挑战性大，故受到化学研究工作者的广泛关注。所谓“试玉要烧三日满，辨材须待七年期”，四川大学的刘波教授从2008年起启动了对此类二聚体天然产物的全合成课题，步步为垒，稳扎稳打，在近期取得了关键性突破，分别以21步和22步完成了该天然产物家族中Sarcandrolide J 及Shizukaol D的全合成。

他们首先以乌药烷倍半萜单体为目标，经过三年的努力，于2011年以高非对映选择性的Matteson环氧化、高效的Hodgson环丙烷化及DBU促进的γ-丁烯内酯环化为关键反应，以12步15.7%的总收率完成了(±)-chloranthalactone A的首次全合成（Org. Lett.,2011, 13, 5406-5408），并可以经过关键中间体发散地合成得到众多的天然同系物（Tetrahedron,2012, 68, 9624-9637）。

乌药烷型萜类天然产物Sarcandrolide J 及Shizukaol D的全合成第1张

为实现此类单体分子的不对称合成，同时摸索乌药烷二聚体天然产物的仿生合成条件，经过两年细致的研究，他们以仿生策略完成了二倍半萜Bolivianine的不对称全合成。其中的亮点是：以商品化的(+)-马鞭烯酮为手性原料，首次发展了钯催化的烯丙基重氮化分子内环丙烷化反应；在改进的生源假说基础上，发展了Diels-Alder/分子内氧杂Diels-Alder反应串联反应，高效高选择性地一步构建三个环、四根碳-碳键及五个手性中心，以仿生策略完成了Bolivianine的不对称全合成。该研究工作发表在J. Am. Chem. Soc.,2013, 135, 9291-9294，并被该杂志评选为Most read articles之一；此后被Synfacts收录并选为Synfact of the month (Synfacts, 2013, 915)，也被《有机化学》（有机化学，2013, 33, 2028）和RSC/Chemistry World （2013-06-27）选作亮点介绍。

乌药烷型萜类天然产物Sarcandrolide J 及Shizukaol D的全合成第2张

在以上工作基础上，刘波课题组最近完成了[4+2]型二聚体Sarcandrolide J以及Shizukaol D的全合成工作。实现此类二聚体的首次全合成，一直是相关研究小组争夺的前沿阵地。刘波课题组首先尝试了前人提出的生源假说，在发现被广为接受的乌药烷型倍半萜二聚体的生源假说证据有误后，提出了新的生源假说，认为通过正常电子需求的Diels-Alder反应可以实现单体之间的连接。

据此，该小组以(+)-马鞭烯酮为手性原料，首先改进了钯催化的烯丙基重氮化分子内环丙烷化反应，减少了催化剂的用量并大幅提升了3/5/6并环产物的收率（Chem. Commun., 2015, 51, 6179-6182）。经过硼氢化氧化、Swern氧化、构型翻转以及aldol缩合等反应合成了丁烯内酯环前体，接着利用DBU/LiBr促进的γ-丁烯内酯环化，合成了亲双烯体片段。

乌药烷型萜类天然产物Sarcandrolide J 及Shizukaol D的全合成第3张

然后，从手性3/5/6并环关键中间体出发，经烯烃异构化、Saegusa-Ito氧化、α-OH立体构型翻转、Suzuki交叉偶联、烯醇成醛等反应，经11步反应可以生成二醇化合物，可以作为原位生成亲双烯体化合物的合成前体。

乌药烷型萜类天然产物Sarcandrolide J 及Shizukaol D的全合成第4张

亲双烯体和双烯体进行连接，最终以正常电子需求的[4+2]环加成反应，克服了过渡态中分子间的高位阻排斥，利用了呋喃芳香化/烯烃异构化/Diels-Alder环加成串联反应，其转化过程可以由产物和副产物加以确认，最终高效高选择性地一锅实现了两步转化，构建了两个环、一根碳氧键、三根碳碳键及三个手性中心，以仿生策略首次完成了乌药烷型倍半萜二聚体[4+2]型天然产物Sarcandrolide J和Shizukaol D的全合成。该工作以“Total Syntheses of Sarcandrolide J and Shizukaol D: Lindenane Sesquiterpenoid [4+2] Dimers”为题发表在《德国应用化学》上（Angew. Chem. Int. Ed.,2017, 56, 637-640）上。