螺环[环己烷-吲哚啉]类天然产物的全合成

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螺环[环己烷-吲哚啉](式I所示)是一类吲哚生物碱的基本骨架,如1-4。这些天然产物结构上可以细分为三个亚型:环丙烷型(1)、内酯型(2,3)和二酯型(4)。在这一领域,国内的秦勇教授、马大为教授、翟宏斌教授,以及国外的Pearson、Nishida、Echavarren、Tambar教授等都做出了非常出色的成果。近日,清华大学药学院祖连锁课题组发展了一种区域选择性、非对映选择性的螺环环化策略,为该类螺环骨架的构建、手性控制以及相关天然产物的全合成提供了新的方法。

螺环[环己烷-吲哚啉]类天然产物的全合成  第1张


绝对手性的建立是利用手性辅基(6)诱导的去对称化Dieckmann缩合,高收率、高选择性的实现了远程螺环手性的控制(78)。环化前体11a的合成借鉴了谢劲、薛小松、朱成建等发展的光镍协同催化羧酸脱氧烯基化反应(Nat. Commun202213, 10),一步实现了9和2-氨基苯甲酸10的高效偶联。

螺环[环己烷-吲哚啉]类天然产物的全合成  第2张


11a在碳酸钾的作用下,发生螺环环化,立体选择性的生成12。与之相对,环化前体11b,得到构型相反的产物13。过渡态分析与计算化学表明12为热力学产物(过渡态B,其中NPMB处在直立键),而13为动力学产物(过渡态A,其中NPMB处在平伏键)。13转化为14后,亦可进一步动态调整为热力学更稳定的产物12。至此,该螺环环化策略可以实现两种不同构型螺环骨架的构建,可控的由前体11a/11b中的手性诱导两个新手性中心的生成。

螺环[环己烷-吲哚啉]类天然产物的全合成  第3张


螺环产物12可以进一步转化为全合成中的通用中间体15。其经简单氧化态的调整,可以得到内酯型天然产物2、3。同时,基于Echavarren的脱羧环丙烷化反应(J. Am. Chem. Soc2018140, 5393–5400),亦能实现环丙烷型天然产物骨架(19)的合成。此外,作者还实现了由该通用中间体到二酯型天然产物4的转化。至此,作者证明通用中间体15可以桥连三个不同亚型的该类生物碱的化学合成。

螺环[环己烷-吲哚啉]类天然产物的全合成  第4张


总结


该工作利用去对称化Dieckmann缩合建立绝对手性,通过热力学、动力学路径的精准调控实现了不同构型螺环骨架的构建,并通过一个通用的合成中间体,实现了不同亚型螺环[环己烷-吲哚啉]类天然产物的化学合成。

Angew. Chem. Int. Ed., 2022, DOI: 10.1002/anie.202212042

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