二级醇的借氢催化：合成含有β-支链羰基化合物的新方法

借氢反应，因其可以使醇原位转变为相应的羰基化合物，在近年来受到了广泛的关注。通常情况下，在完成了一系列C-C键构建和消除反应后，催化剂会“归还”抽取的氢原子得到目标产物，由此完成催化循环。这一方法可以通过形成烯醇式中间体制备α-官能团化的羰基化合物，反应不需要将其预制备为卤化物和外加有机锂试剂，副产物仅仅是水。目前，一级醇可以对酮进行烷基化反应，但由于二级醇很容易发生Guerbet型二聚反应，难以作为烷基化试剂用于反应。近日，英国牛津大学Timothy J. Donohoe课题组报道了通过氢原子提取反应催化二级醇与酮反应，制备含有β-支链的羰基化合物。

图1. 制备β-支链的羰基化合物。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

之前，作者报道了一种一级醇与Ph*取代的酮为底物的借氢α-烷基化反应（图1i）。使用Ph*这一新颖的取代基主要有以下考虑：1) 芳环邻位的双取代基可以使羰基发生一定程度的扭转，从而降低其α-位的空间位阻；2) Ph*基团可以很好地转变为其它官能团，比如在-17 ℃条件下加入Br₂，随后发生逆Friedel-Crafts反应。在此基础上，作者课题组进一步完成了二级醇与Ph*取代的酮反应，制备含有β-支链的羰基化合物（图1ii）。Ph*基团的引入，可以很好地防止羰基化合物在反应中发生自缩合。

作者首先选取酮1和3-戊醇作为模板底物反应进行条件筛选（图2）。使用[Cp*IrCl₂]₂和KOH作为催化体系，可以发现反应收率受体系温度影响较大（图2，entries 1-3），这可能是由于不同温度下，KOH在溶剂甲苯中的溶解度不同，从而对反应造成影响。因此更换其它溶解性较好的碱，可以发现收率有明显的提高（图2, entries 4-7），反应在85 ℃就能够得到很高的收率。作者尝试依次降低碱、催化剂和底物醇的用量，反应同样能得到理想的收率（图2，entries 8−13）。控制实验表明，反应在没有催化剂[Cp*IrCl₂]₂或者碱NaOt Bu存在时，无法得到目标产物，底物全部转化为烯酮2和3。在氧气存在的条件下，反应最终得到回收原料1以及大量的聚合产物。

图2. 反应条件筛选。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

在得到最优条件之后，他们还对反应的底物普适性进行了研究（图3）。邻二甲基的存在可以很好地抑制芳基酮底物的自缩合反应，并避免产物的羰基在体系中发生还原（图3A）。一些含有芳香杂环的底物同样能够得到相应的产物（7-9），且双烷基化的反应也可以发生（10）。底物酮1与一系列的二级醇反应，也可以以不错的收率得到含有β-支链的羰基产物(图2B)。体系对芳香杂环或者其它杂原子兼容（13-14, 16-18）。作者进一步将二级醇拓展为环状醇，使用KOt Bu作为碱比NaOt Bu具有更高的反应收率（图3C）。有趣的是，环己烷上取代基的位置和大小可以通过底物诱导控制产物的非对映选择性（22-24, 26）。随后他们又尝试了通过分子内的烷基化反应构建环状羰基化合物（图3D）。伯醇30在105 ℃条件下反应，可以以75%的收率（d.r. > 95:5）得到环戊烷产物31；通过仲醇32可以以稍逊的收率（65%, d.r. > 95:5）得到同样的环戊烷产物31；而使用1,4-戊二醇为底物同样可以得到产物31。

图3. 反应普适性研究。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

作者还进行了对产物的衍生化实验。一系列含有β-支链的羰基产物在-17 ℃条件下与Br₂反应，随后加入亲核试剂，可以得到一系列羧酸衍生物（图4）。BuOH和BnNH₂的加入可以将产物转换成相应的的丁酯与苄基酰胺，产物23、24、26和29的光学纯度没有发生改变。含有噻吩取代基的产物14会与Br₂发生其它副反应，因此使用TMSCl (1.0 equiv) 和 BuOH (3.0 equiv) 在HFIP溶剂中以40 °C的反应温度进行，也可以得到理想的收率。除此之外，他们还将此方法应用到(±)-3-甲基-5-苯基戊醇（48）的合成中。

图4. 产物的衍生化。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

——小结——

作者通过借氢反应，催化二级醇与酮反应，得到含有β-支链的羰基化合物。该反应的关键是使用Ph*作为羰基的取代基，可以有效地抑制底物酮的自缩合反应。二级醇在催化体系中发生氧化可以很好地得到目标偶联产物。反应在一些例子中还可以通过底物诱导得到高光学活性的产物。此外，Ph*取代基容易离去，得到含有β-支链的酯/酰胺化合物。

Hydrogen Borrowing Catalysis with Secondary Alcohols: A New Route for the Generation of β-Branched Carbonyl Compounds

J. Am. Chem. Soc., 2017, 139, 2577-2580, DOI: 10.1021/jacs.6b12840