Illisimonin A的首例不对称全合成
近日，德国汉诺威莱布尼茨大学Markus Kalesse课题组报道了一种 ( - )-Illisimonin A的不对称全合成。其中， 通过串联Nazarov/ ene 环化生成了螺环前体，是 Illisimonin A中 三环碳骨架 的 来源。同时，作者开发了一种通过自由基环化合成三环[5.2.1.0 1,5 ]癸烷的新方法，作为连接螺环关键中间体和Illisimonin A之间的重要的环节。随后，通过Ti(III)-介导的环化和半频哪醇重排，实现了天然产物中碳骨架的构建。此外，这些关键步骤与精心设计的 C - H 氧化相结合，以实现密集的氧化模式。文章链接DOI： 10.1021/jacs.3c01262
几十年来，八角属植物一直是倍半萜类（ sesquiterpenoid ）天然产物的丰富来源。自1952年分离出第一个莽草毒素（ anisatin ）成员以来，八角倍半萜类已发展成为一个结构多样的大型天然产物家族，已从40多个物种中分离出100多个成员。尽管已知成员数量众多，但最近发现了八角属衍生的倍半萜类化合物的新型碳骨架，这带来了新的合成挑战。例如，从野八角（ Illicium simonsii ）果实中分离出的Illisimonin A（ 1 ）具有前所未有的“Illisimonane骨架”。这种独特的骨架是基于桥联三环 [5.2.1.0 1,5 ] 癸烷环体系，其结合了两个明显张力单元，一个反式戊烯和一个降冰片烷亚结构。同时，由 γ -内酯和 γ -内半缩醛桥联，可得到笼状5/5/5/5五环骨架。Illisimonin A的碳骨架和氧化模式加起来总共有七个连续的完全取代的手性中心，其中三个（C5、C6和C9）是季碳中心，使其成为全合成的一个有吸引力但具有挑战性的目标（ Scheme 1 ）。此外，Illisimonin A对SHSY5Y细胞缺氧-葡萄糖缺乏诱导的细胞损伤具有神经保护作用，使其成为开发抗神经退行性疾病药物的潜在候选药物。然而，到目前为止，仅有Rychnovsky和Burns团队 （ J. Am. Chem. Soc. 2019 , 141 , 13295. ） 完成了Illisimonin A的全合成 （Scheme 1）。 近日，德国汉诺威莱布尼茨大学Markus Kalesse课题组报道了全新的 (−)-Illisimonin A不对称全合成路线。 下载化学加AP P到你手机，更加方便，更多收获。 首先，线性前体（如 7 ）通过串联Nazarov/ ene 环化反应，可生成碳环螺环合物（如 6 ），为Illisimonin A的合成奠定了基础（ Scheme 2a ）。同时， 6 至Illisimonin A的合成存在三个主要的挑战：（1） C5 - C6 键的构建；（2）引入羧酸碳C11；（3）C4、C7和C14-位的氧化。其次，作者提出了一种用于 C5 - C6 键形成的策略，涉及 C5 - C7 环化以及 1 , 2- 重排的过程（ Scheme 2b ）。此外，作者还提出了一种逆合成的路线分析，涉及 White - Chen 氧化、半频哪醇重排、自由基环化、同系化与氧化等过程（ Scheme 2c ）。 砌块 7 的合成（ Scheme 3 ）。首先，以香叶醇为初始底物，通过三步反应，可以91% ee得到炔丙醇衍生物 12 。 12 在Zn(CN) 2 /Ni(acac) 2 条件下进行加氢氰化后，再使用TESOTf进行羟基的保护后，可以两步59%的总收率得到氰基中间体 13 。 13 在经DIBAL-H还原氰基后，可以61%的收率得到醛中间体 14 。 14 在脱去TES保护和IBX氧化后，可以三步66%的总收率得到对映体富集的Nazarov环化前体 7 。 砌块 19 的合成。中间体 7 通过B(C 6 F 5 ) 3 -催化的串联Nazarov/ ene 环化以及使用TESOTf进行羟基的保护后，可生成中间体 15 。中间体 15 在KHMDS/P(OEt) 3 /O 2 条件下进行 α -氧化反应，可以两步28%的总收率得到 α -羟基酮中间体 16 。中间体 16 可与氯硅烷衍生物 17 进行亲核取代反应，生成中间体 18 。 18 在LDA条件下进行环化以及去质子化后，可以两步81%的总收率得到中间体 19 。 砌块 20 的合成。中间体 19 可与MeMgCl在 MTBE /-12 o C 条件下进行 分子内亲核取代反应，可以76%的收率得到环氧中间体 20 。同时，作者发现，中间体 19 可与MeLi在 THF /-78 o C 条件下进行 亲核取代，可以68%的收率得到氧杂环丁烷中间体 26 。中间体 19 还可与MeMgBr在 MTBE /-30 o C 条件下反应 ，可以84%的收率得到氯乙醇化合物 27 （ Scheme 3b ）。 砌块 25 的合成。中间体 20 在HClO 4 条件下进行环氧化物的开环以及TES脱保护后，可以78%的收率得到烯醛中间体 21 。 21 在DIBAL-H条件下进行还原，可以84%的收率得到二醇中间体 22 。 22 可与 Ph 2 SiCl 2 在 4-DMAP/Et 3 N条件下进行羟基的保护，可以90%的收率得到二烯中间体 23 。 23 可与铬试剂 24 在15-crown-5/三氟甲苯条件下氧化出羰基，可以50%的收率得到烯酮中间体 25 。 C5和C7之间的自由基环化反应的研究（ Scheme 4 ）。首先，作者选用了多种底物（ 5 、 25 和 28 - 30 ）用于自由基环化反应的研究。其中， 28 - 30 在Fe(acac) 3 或Cp 2 TiCl 2 条件下进行 Giese型环化，均获得非目标的 C5立体构型产物 31 - 33 ，收率为34-73%。 25 在Mn(dpm) 3 /PhSiH 3 或Fe(acac) 3 /PhSiH 3 条件下进行的自由基环化，也未能构建所需C-C键，如 34 。令人兴奋的是， 5a 在Cp 2 TiCl 2 /Zn条件下进行 环化反应，可以 50-56%的收率得到所需的C5立体构型产物 35 以及非对映异构体 5- epi - 35 的混合物， dr为 1:1.5 - 1.6 。 砌块 37 的合成（ Scheme 5a ）。 25 在 m CPBA/NaHCO 3 条件下进行环氧化反应，可以87%的收率得到环氧化中间体 5 。中间体 5 在Cp 2 TiCl 2 /Zn条件下进行 环化反应，可以 88%的收率得到 35 以及非对映异构体 5- epi - 35 的混合物， dr为 1:1.6 。 35 在TBSCl/imidazole条件下进行羟基的保护以及在 m CPBA/NaHCO 3 条件下进行环氧化反应，可以两步84%的总收率得到 中间体 36 ，(5 S ) :(5 R )为 1.6:1。 36 在SnCl 4 条件下进行重排反应后，可以36%的收率得到目标构型的中间体 37 。 Illisimonin A的全合成（Scheme 5b）。 37 在HF/MeCN/0 o C条件下进行去除Ph 2 Si保护基，可以>95%的收率得到三羟基中间体 38 。 38 通过已知的三步合成路线（ J. Am. Chem. Soc. 2019 , 141 , 13295.）后，可以40%的总收率得到中间体 39 。 39 在Fe(PDP)/H 2 O 2 /HFIP条件下进行 White - Chen氧化后，可以 33%的收率得到 Illisimonin A（ 1 ） 。合成化合物 1 的NMR数据和圆二色谱数据与文献中的一致。 另一种Illisimonin A的全合成路线（Scheme 5c）。 37 在HF/MeCN/室温条件下脱除Ph 2 Si保护基，可以59%的收率得到四羟基中间体 40 。 40 在IBX/DMSO、NaClO 2 /NaH 2 PO 4 以及Fe(PDP)/H 2 O 2 /HFIP条件下进行三步反应后，可以6%的总收率得到 Illisimonin A（ 1 ） 。 （图片来源： J. Am. Chem. Soc. ）
德国汉诺威莱布尼茨大学Markus Kalesse课题组完成了 ( - )-Illisimonin A的 首次 不对称全合成 ，使用由串联-Nazarov/ene 环化产生的螺环骨架作为连续构建天然产物的张力碳骨架的模板 。其中，以 炔丙醇衍生物 12 为初始底物，通过21步反应，可以 0.3%的总收率得到Illisimonin A（ 1 ），约 200 mg。
文献详情：
Christoph Etling, Giada Tedesco, Anna Di Marco, Markus Kalesse*. Asymmetric Total Synthesis of Illisimonin A. J. Am. Chem. Soc. 202 3 , https://doi.org/10.1021/jacs.3c01262
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