Illisimonin A的首例不对称全合成

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近日,德国汉诺威莱布尼茨大学Markus Kalesse课题组报道了一种(-)-Illisimonin A的不对称全合成。其中,通过串联Nazarov/ene环化生成了螺环前体,是Illisimonin A中三环碳骨架来源。同时,作者开发了一种通过自由基环化合成三环[5.2.1.01,5]癸烷的新方法,作为连接螺环关键中间体和Illisimonin A之间的重要的环节。随后,通过Ti(III)-介导的环化和半频哪醇重排,实现了天然产物中碳骨架的构建。此外,这些关键步骤与精心设计的C-H氧化相结合,以实现密集的氧化模式。文章链接DOI:10.1021/jacs.3c01262

Illisimonin A的首例不对称全合成  第1张
(图片来源:J. Am. Chem. Soc.
几十年来,八角属植物一直是倍半萜类(sesquiterpenoid)天然产物的丰富来源。自1952年分离出第一个莽草毒素(anisatin)成员以来,八角倍半萜类已发展成为一个结构多样的大型天然产物家族,已从40多个物种中分离出100多个成员。尽管已知成员数量众多,但最近发现了八角属衍生的倍半萜类化合物的新型碳骨架,这带来了新的合成挑战。例如,从野八角(Illicium simonsii)果实中分离出的Illisimonin A(1)具有前所未有的“Illisimonane骨架”。这种独特的骨架是基于桥联三环[5.2.1.01,5]癸烷环体系,其结合了两个明显张力单元,一个反式戊烯和一个降冰片烷亚结构。同时,由γ-内酯和γ-内半缩醛桥联,可得到笼状5/5/5/5五环骨架。Illisimonin A的碳骨架和氧化模式加起来总共有七个连续的完全取代的手性中心,其中三个(C5、C6和C9)是季碳中心,使其成为全合成的一个有吸引力但具有挑战性的目标(Scheme 1)。此外,Illisimonin A对SHSY5Y细胞缺氧-葡萄糖缺乏诱导的细胞损伤具有神经保护作用,使其成为开发抗神经退行性疾病药物的潜在候选药物。然而,到目前为止,仅有Rychnovsky和Burns团队J. Am. Chem. Soc. 2019141, 13295.完成了Illisimonin A的全合成(Scheme 1)。近日,德国汉诺威莱布尼茨大学Markus Kalesse课题组报道了全新的(−)-Illisimonin A不对称全合成路线。下载化学加APP到你手机,更加方便,更多收获。
Illisimonin A的首例不对称全合成  第2张
(图片来源:J. Am. Chem. Soc.
首先,线性前体(如7)通过串联Nazarov/ene环化反应,可生成碳环螺环合物(如6),为Illisimonin A的合成奠定了基础(Scheme 2a)。同时,6至Illisimonin A的合成存在三个主要的挑战:(1)C5-C6键的构建;(2)引入羧酸碳C11;(3)C4、C7和C14-位的氧化。其次,作者提出了一种用于C5-C6键形成的策略,涉及C5-C7环化以及1,2-重排的过程(Scheme 2b)。此外,作者还提出了一种逆合成的路线分析,涉及White-Chen氧化、半频哪醇重排、自由基环化、同系化与氧化等过程(Scheme 2c)。
Illisimonin A的首例不对称全合成  第3张
(图片来源:J. Am. Chem. Soc.
砌块7的合成(Scheme 3)。首先,以香叶醇为初始底物,通过三步反应,可以91% ee得到炔丙醇衍生物1212在Zn(CN)2/Ni(acac)2条件下进行加氢氰化后,再使用TESOTf进行羟基的保护后,可以两步59%的总收率得到氰基中间体1313在经DIBAL-H还原氰基后,可以61%的收率得到醛中间体1414在脱去TES保护和IBX氧化后,可以三步66%的总收率得到对映体富集的Nazarov环化前体7
砌块19的合成。中间体7通过B(C6F5)3-催化的串联Nazarov/ene环化以及使用TESOTf进行羟基的保护后,可生成中间体15。中间体15在KHMDS/P(OEt)3/O2条件下进行α-氧化反应,可以两步28%的总收率得到α-羟基酮中间体16。中间体16可与氯硅烷衍生物17进行亲核取代反应,生成中间体1818在LDA条件下进行环化以及去质子化后,可以两步81%的总收率得到中间体19
砌块20的合成。中间体19可与MeMgCl在MTBE/-12 oC条件下进行分子内亲核取代反应,可以76%的收率得到环氧中间体20。同时,作者发现,中间体19可与MeLi在THF/-78 oC条件下进行亲核取代,可以68%的收率得到氧杂环丁烷中间体26。中间体19还可与MeMgBr在MTBE/-30 oC条件下反应,可以84%的收率得到氯乙醇化合物27Scheme 3b)。
砌块25的合成。中间体20在HClO4条件下进行环氧化物的开环以及TES脱保护后,可以78%的收率得到烯醛中间体2121在DIBAL-H条件下进行还原,可以84%的收率得到二醇中间体2222可与Ph2SiCl24-DMAP/Et3N条件下进行羟基的保护,可以90%的收率得到二烯中间体2323可与铬试剂24在15-crown-5/三氟甲苯条件下氧化出羰基,可以50%的收率得到烯酮中间体25
Illisimonin A的首例不对称全合成  第4张
(图片来源:J. Am. Chem. Soc.
C5和C7之间的自由基环化反应的研究(Scheme 4)。首先,作者选用了多种底物(52528-30)用于自由基环化反应的研究。其中,28-30在Fe(acac)3或Cp2TiCl2条件下进行Giese型环化,均获得非目标的C5立体构型产物31-33,收率为34-73%。25在Mn(dpm)3/PhSiH3或Fe(acac)3/PhSiH3条件下进行的自由基环化,也未能构建所需C-C键,如34。令人兴奋的是,5a在Cp2TiCl2/Zn条件下进行环化反应,可以50-56%的收率得到所需的C5立体构型产物35以及非对映异构体5-epi-35的混合物,dr为1:1.5-1.6
Illisimonin A的首例不对称全合成  第5张
(图片来源:J. Am. Chem. Soc.
砌块37的合成(Scheme 5a)。25mCPBA/NaHCO3条件下进行环氧化反应,可以87%的收率得到环氧化中间体5。中间体5在Cp2TiCl2/Zn条件下进行环化反应,可以88%的收率得到35以及非对映异构体5-epi-35的混合物,dr为1:1.635在TBSCl/imidazole条件下进行羟基的保护以及在mCPBA/NaHCO3条件下进行环氧化反应,可以两步84%的总收率得到中间体36,(5S):(5R)为1.6:1。36在SnCl4条件下进行重排反应后,可以36%的收率得到目标构型的中间体37
Illisimonin A的全合成(Scheme 5b)。37在HF/MeCN/0 oC条件下进行去除Ph2Si保护基,可以>95%的收率得到三羟基中间体3838通过已知的三步合成路线(J. Am. Chem. Soc. 2019141, 13295.)后,可以40%的总收率得到中间体3939在Fe(PDP)/H2O2/HFIP条件下进行White-Chen氧化后,可以33%的收率得到Illisimonin A(1。合成化合物1的NMR数据和圆二色谱数据与文献中的一致。
另一种Illisimonin A的全合成路线(Scheme 5c)。37在HF/MeCN/室温条件下脱除Ph2Si保护基,可以59%的收率得到四羟基中间体4040在IBX/DMSO、NaClO2/NaH2PO4以及Fe(PDP)/H2O2/HFIP条件下进行三步反应后,可以6%的总收率得到Illisimonin A(1
Illisimonin A的首例不对称全合成  第6张

(图片来源:J. Am. Chem. Soc.

总结

德国汉诺威莱布尼茨大学Markus Kalesse课题组完成了(-)-Illisimonin A的首次不对称全合成,使用由串联-Nazarov/ene 环化产生的螺环骨架作为连续构建天然产物的张力碳骨架的模板。其中,以炔丙醇衍生物12为初始底物,通过21步反应,可以0.3%的总收率得到Illisimonin A(1),约200 mg。


文献详情:

Christoph Etling, Giada Tedesco, Anna Di Marco, Markus Kalesse*. Asymmetric Total Synthesis of Illisimonin A. J. Am. Chem. Soc. 2023, https://doi.org/10.1021/jacs.3c01262





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