抗癫痫药物拉考沙胺Lacosamide的13条合成路线

chem 化学亮点 1302 0

癫痫(epilepsy)是一种慢性脑部神经系统疾病,会突然间毫无缘由的发作,任何年龄段的人群均可发病,是最常见的神经系统疾病之一,影响着各个年龄段的人。据估计,全世界有5000多万人患有癫痫根据世组织的报告,如果得到正确的诊断和治疗,近70%的癫痫患者可以不再发作。拉考沙胺(R-Lacosamide)是由比利时优时比公司(UCB)开发,分别于2008年9月和2009年5月获得欧盟和美国FDA批准,用于治疗癫痫患者的部分发作性癫痫,以及脑肿瘤患者的附加治疗。从机理上讲,拉考沙胺可以选择性增强钠通道慢失活,减少神经元兴奋性。今天,和大家分享一篇发表在OPRD期刊上的一篇综述,介绍拉考沙胺的11条合成路线(Org. Process Res. Dev. 2020, 24, 1, 17–24)。

一、手性池法(chiral pool methods)

1.从D-丝氨酸(D-Serine)合成拉考沙胺

以非天然氨基酸D-丝氨酸(R)-2为起始底物,先用乙酰基保护氨基得到(R)-3,以N-甲基吗啉(NMM)为碱,在氯甲酸异丁酯(IBCF)活化羧酸的作用下与苄胺缩合得到酰胺(R)-4,最后在中性条件下甲基化得到拉考沙胺。最后一步反应的缺点在于使用了大量的氧化银(5.0 equiv),反应时间长(4天)。

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2.从D-丝氨酸甲酯合成拉考沙胺

以D-丝氨酸甲酯(R)-5为起始底物,在二乙氧基三苯基膦(DTPP)的作用下脱氧环化得到氮丙啶(R)-6,乙酰基保护氮丙啶,在路易斯酸三氟化硼乙醚的作用下,甲醇开氮丙啶得到(R)-8,氢氧化锂水解甲酯,然后在缩合剂DMTMM的作用下与苄胺缩合得到拉考沙胺。

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3.从氮丙啶羧酸盐合成拉考沙胺

该路线与路线2比较类似,氮丙啶的保护基有所不同。

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4.从Boc保护的丝氨酸合成拉考沙胺

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5.从L-丝氨酸合成拉考沙胺

该策略相当于通过氧化还原反应将L-丝氨酸的羟基和羧酸进行了互换。

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6.从左旋乳酸乙酯合成拉考沙胺

该策略运用了[3,3]-σ重排反应引入氨基。

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二、不对称合成策略

7.通过Jacobsen水解动力学拆分合成拉考沙胺

该策略运用Jacobsen水解动力学拆分法得到手性环氧(S)-30,然后区域选择性开环氧,Mitsunobu反应将羟基转化为叠氮,再还原到氨基。脱苄基后,将末端羟基氧化到羧酸,与苄胺缩合成酰胺,脱Boc保护基,再乙酰化得到拉考沙胺。

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8.通过动态动力学不对称转化合成拉考沙胺

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9.通过不对称双羟化合成拉考沙胺

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10.Ugi四组分反应合成拉考沙胺

(S)-48作为手性助剂,最后在酸性条件下脱除。

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11.不对称氢化合成拉考沙胺

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三、拆分方法

12.用手性酸拆分消旋体

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13.酶拆分法

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四、参考文献

1. Eswar K. Aratikatla and Asish K. Bhattacharya. A Short Review of Synthetic Routes for the Antiepileptic Drug (R)-Lacosamide. Organic Process Research & Development 2020 24 (1), 17-24. DOI: 10.1021/acs.oprd.9b00373

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