Mn催化氢转移反应：羰基的α-位烷基化

近年来，过渡金属催化的氢原子转移反应得到了广泛的研究，非活化的醇和胺或者其他C-亲核试剂通过氢转移反应构造C-N键，可以通过后续的多米诺式反应得到 杂环化合物。这类反应的起始原料大都来自廉价的可再生物质，并且反应的副产物仅仅是水，是一类环境友好、可持续性并具有很高原子经济性的反应。氢转移反应 同样也可以应用到C-C键的构建中，其中主要包括醇作为亲核试剂对羰基α位烷基化，所使用的金属多为Ir、Ru等贵金属。Mn作为一种廉价、低毒的过渡金 属，在地壳中含量丰富，具有多种氧化价态，已经逐渐受到有机合成学家们的关注。近年来关于Mn催化的合成方法也有文献报道，其中关于Mn催化的脱氢偶联反 应研究较少，目前并无文献报道Mn复合物催化通过氢转移构造C-C键的反应。最近，德国罗斯托克大学Matthias Beller课题组报道了通过Mn催化氢转移反应构建C-C键。（Manganese-Catalyzed Hydrogen-Autotransfer C−C Bond Formation: α-Alkylation of Ketones with Primary Alcohols. Angew. Chem. Int. Ed., 2016, 55, 14967-14971, DOI: 10.1002/anie.201607072）

Scheme 1. Mn催化醇对羰基的α-位烷基化反应。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

作者课题组之前报道了Fe催化羰基α-位烷基化反应，他们对于Mn(I)螯合配体能否催化这一体系也很感兴趣（Scheme 1）。他们首先将[Mn(CO)₅Br]与不同的配体结合，得到前催化剂1-3，与之前文献报道的Ru复合物类似，该类前催化剂需要经过碱协助脱除HBr，催化醇原位脱氢得到羰基化合物。随后发生羟醛缩合反应，得到β-不饱和中间体，最终被Mn催化剂还原得到目标产物。反应中的唯一副产物是水，很好地避免了氧化以及还原过程中当量化学试剂的使用。

Table 1. 反应条件筛选。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

为了证实猜想，他们使用苯乙酮（4a）和苄醇（5a）作为底物对反应的条件进行筛选（Table 1）。使用3 mol%的Mn复合物1-3催化反应，Cs₂CO₃（10 mol%）作为共催化剂，在二氧六环中150 ℃反应就能够以很好地收率得到目标产物，二异丙基膦取代的鳌和催化剂3具有最好的催化活性，[Mn(CO)₅Br]仅仅得到了6%收率（entries 1-4）。当不使用碱时，并没有产物；没有Mn催化剂催化，仅有20%的收率。反应的最优碱是Cs₂CO₃，最优溶剂是二氧六环。

Scheme 2. 底物普适性研究。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

得到最优条件之后，作者对底物普适性进行了研究（Scheme 2）。改变4的官能团，给电子的甲氧基比吸电子的Br、CF₃具有更高的收率；稠环、含有S、O、N的杂环也能够得到很好的收率；四氢萘酮甚至脂肪酮，也可以反应。改变醇5的官能团，情况类似，给电子基的活性略高，稠环、杂环、烷烃甚至烯丙基醇都可以反应。

为了进一步研究Mn催化羰基α-位烷基化反应的多样性，作者课题组将其推广到其他羰基类化合物的体系中（Scheme 3）。最终发现，该体系也可以应用在2-羟吲哚3-位烷基化反应中，产率达到81-92% （8a-d），这种骨架结构具有很好地生物活性。进一步地，该方法也可以应用到天然产物的衍生化中，对于雌激素的衍生有很好的收率（9a-c），睾丸酮也有中等收率（10a-c）。

Scheme 3. Mn催化羰基的α-位烷基化反应的推广。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

最后，作者也对反应的机理进行了研究。首先，前催化剂3在碱的协助下脱除HBr得到中间体I，去质子化的醇5与1配位得到中间体II。值得注意的是，作者并不认为II直接发生β-消除反应得到中间体V，而是经由III分子内H转移反应得到IV并释放醛11，同位素实验也验证了这一点。IV质子化得到V，同时11与酮羟醛缩合得到12，V还原12得到目标产物，同时催化剂回到中间体I，完成反应循环。

Scheme 4. 反应机理。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

小结：

Beller课题组首次报道了Mn催化羰基及其类似物与醇的烷基化反应，这一反应所使用的鳌和Mn催化剂对水、氧都具有很好的耐受性。该反应使用的碱也是催化量的，唯一副产物是水，并且具有很好地底物普适性。

doi.org/10.1002/anie.201607072