硝基苯的芳香亲核取代反应,为何“H” 比 “Cl” 容易离去?

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芳香族亲核取代反应(Nucleophilic Aromatic Substitution reaction,SNAr)是亲核取代反应的一类,发生在芳香环上。当中一个亲核体取代了一个好的离去基团,例如在缺电子芳基卤代烃和胺类发生的SNAr2反应。

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通常情况下,SNAr反应是一个分步过程,具体路径如下:芳基氟化物在接受亲核试剂的进攻后,会得到Meisenheimer络合物,随着离去基团的离去,再重新芳构化得到产物。

但是观察下图所示反应,1978年, J. Golinski和M. Makosza报道碱性条件下氯甲基砜可以在硝基芳香化合物的邻位或对位取代氢原子, 形成砜甲基取代产物,而且卤代硝基苯进行反应时,氢原子被取代的反应速率快于卤素原子被取代的速率Tetrahedron Letters, 1978, 19, 3495-3498

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从形式上而言,芳香环上的氢被置换。在此反应中,离去基团不是芳环上的卤离子,当然更不是芳环上的氢负离子,而是亲核试剂侧的卤离子作为间接离去基团离去,此反应称为间接芳香亲核取代反应(Vicarious Nucleophilic Substitution)。

此反应重要的应用是VNS-烷基化三组分串联反应,可以制备各种重要中间体。

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利用此方法可以用于合成治疗风湿性关节炎骨关节炎的著名药物吲哚布洛芬。

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反应机理

此取代反应通常在硝基邻对位进行,亲核试剂进攻带有强吸电子基团的苯环,形成加成中间体,碱拔氢,发生β-消除生成环外双键,酸化芳构化。

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J. Org. Chem. 2002, 67, 457-464】



反应实例

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Tetrahedron Letters, 197819, 3495-3498



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J. Org. Chem. 2002, 67, 457-464】



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J. Phys. Chem. A 2017, 121, 9708–9719】


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评论列表

2024-05-02 17:05:53

谢谢分享,挺实用的。