复杂天然产物Maoecrystal V（简写为MV）是由中科院昆明植物所的孙汉董院士课题组从香茶菜属植物疏花毛萼香茶菜中分离得到的一种贝壳杉烷二萜化合物，它具有独特的五环骨架，含有6个手性中心，其中包括4个连续手性中心，2个为连续手性的季碳。MV分子中具有并环、螺环、桥环、内酯环、四氢呋喃环等结构，对HeLa细胞系具有较强的选择性和细胞毒性（IC50 = 60 nM）。由于其复杂的分子结构及潜在的生物活性，MV成为有机合成化学家们理想的目标分子而备受关注。迄今为止，共有五个课题组完成了其全合成，在攻克这个挑战性的分子的同时，也为我们展示了化学合成的精彩，下面按时间顺序分别予以介绍。
图1. Maoecrystal V的结构
1. 北京大学杨震教授课题组
2010年，北京大学的杨震教授课题组率先完成了Maoecrystal V的全合成，其关键步骤包括酚的氧化去芳构化、分子内D-A反应、铑催化的O-H键插入反应等（J. Am. Chem. Soc., 2010, 132, 16745）。
具体合成路线如图2所示，以2,2-二甲基3-烯环己酮7为起始原料，先在羰基α-位引入甲酸酯，接着和芳基醋酸铅9反应得到化合物10，氢化铝锂还原得到二醇化合物6a和6b，而期望得到的顺式6a并不是主要产物。因此作者采用分步还原的方法，先用[(n-Bu4)NBH4]还原羰基，再用氢化铝锂还原酯基就能以良好的收率得到顺式二醇。酯化反应引入磷酸酯基片段，接着和TsN3反应在酯羰基α-位引入重氮基，重氮化衍生物5在 Rh2(OAc)4催化下经卡宾插入反应得到三环化合物4，4和多聚甲醛发生HWE反应引入环外双键，三氟乙酸脱去MOM保护基。随后四醋酸铅氧化酚羟基，氧化去芳构化，在加热的条件下发生分子内Diels-Alder反应得到含有MV四环核心骨架的重要前体2c，并通过X射线单晶衍射确定了其结构和相对立体化学。
图2. 杨震课题组的合成路线。图片来源：JACS
图3. 杨震课题组对MV的全合成。图片来源：JACS
如图3所示，作者从2c出发，先加入NBS在过氧化苯甲酰（BPO）存在下于烯丙基位引入溴原子，接着在三丁基锡氢的条件下和TEMPO发生自由基反应得到化合物12，锌、醋酸条件下消除四甲基哌啶，在二碘化钐条件下消除羰基α-位的乙酰氧基得到化合物13，氢化还原桥环上的碳碳双键（C11-C12），DMP氧化烯丙位羟基得到化合物15，最后在DBU条件下实现羰基α-位甲基构型的翻转，以良好的产率合成了MV。共计18步，总收率为1.3%。
2015年，杨震课题组又报道了MV的不对称全合成，其基本方法还是沿袭上述思路，又增加了Semipinacol重排反应为关键步骤（Chem. Asian J., 2015, 10, 1874）。如图4所示，不对称环氧化后得到重要中间体28，经两步转化和芳基片段连接得到羟基环氧化合物，再在Lewis酸的条件下发生1,2-迁移并还原得到二醇中间体，这里ee 值有所下降可能是由于发生了逆Aldol/Aldol反应或者经历了碳正离子中间体过程。后续步骤与消旋体的合成路线一致，杨震课题组通过分子内D-A反应构建[2.2.2]-桥环骨架及相应的手性中心，该方法简洁高效，这也为后续其他三个课题组的合成提供了良好的借鉴，利用Semipinacol重排反应合成(-)-MV的方法对该类化合物的不对称全合成也同样具有重要的参考价值。
图4. 杨震课题组对于(-)-MV的不对称全合成。图片来源：Chem. Soc. Rev.
2. 哥伦比亚大学Samuel J. Danishefsky教授课题组
2012年，哥伦比亚大学化学系的Samuel J. Danishefsky教授也报道了对于MV的全合成，其关键步骤还是分子内D-A反应构建[2.2.2]-桥环骨架及相应的手性中心。如图5所示，作者曾经尝试了两种分子内D-A反应，但只有一种中间体V可以进一步衍生化，这里我们只讲述他的成功路线（J. Am. Chem. Soc., 2012, 134, 18860）。
图5. Danishefsky课题组的合成策略。图片来源：JACS
如图6所示，从简单的化合物20和21出发，碱性条件下偶联后得到22，DIBAL还原、二氧化锰氧化得到化合物23，和酰氯24发生酯化反应得到D-A前体25，加热条件下发生分子内D-A反应得到化合物26，构建了其中的[2.2.2]-桥环骨架，桥环上的双键还可以进一步发生衍生化。化合物26在NaOH和H2O2的条件下选择性发生环氧化，再在碘化镁以及自由基的条件下环氧开环，受位阻控制得到化合物28，并通过X射线单晶衍射确定其结构和立体化学。
图6. Danishefsky课题组的合成路线。图片来源：JACS
接下来是对四氢呋喃环的构建，如图7所示，双键选择性环氧化，接下来在PTSA的条件下，羟基对环氧进攻开环构建四氢呋喃环得到化合物30，但碳5-位的立体化学不符合要求，这样就需要多步转化实现其构型翻转。
图7. Danishefsky课题组的合成路线。图片来源：JACS
作者从化合物30出发进行羟基乙酰化修饰，硼氢化钠还原酮羰基得到化合物35，MOM修饰羟基再消除乙酰基得到36，随后环氧化得到37，二级醇发生氧化得到酮羰基，环氧开环并发生乙酰化得到化合物38，硫酚作为亲核试剂对烯基进行1,4-加成，硼氢化钠还原酮羰基得到39，接下来兰尼镍消除含硫基团，羟基相继消除得到双键，乙酰基去保护得到化合物40，最后DMDO环氧化，环氧开环得到化合物41，这样就得到了碳5-位立体构型正确的四氢呋喃环，同时为进一步衍生化做好了准备（图8）。
图8. Danishefsky课题组的合成路线。图片来源：JACS
化合物41先发生Lombardo烯化反应（图10，参考文献Tetrahedron Lett., 1982, 23, 4293−4294）得到端烯化合物42，环丙烷化的同时MOM先发生CH2插入得到MOE修饰的化合物43，PCC条件下羟基发生氧化，同时消除MOE，桥环上羟基发生氧化得到44，氢化环丙烷开环得到偕二甲基，并再一次选择性Lombardo烯化反应得到端烯化合物46，酸性条件下异构化得到47，Saegusa氧化得到不饱和酮化合物48，环氧化得到1:1的非对映异构体，接下来环氧开环，同时发生氧化得到目标分子MV。
图9. Danishefsky课题组的合成路线。图片来源：JACS
图10. Lombardo烯化反应及机理
纵观Samuel J. Danishefsky教授的全合成路线，分子内D-A是其中的亮点，但四氢呋喃环的构建以及偕二甲基的引入步骤略显冗长，其间发生官能团反复转化以及保护基调整，使得整体合成路线变得繁琐。
3. 加州大学圣塔芭芭拉分校Armen Zakarian教授课题组
2013年，加州大学圣塔芭芭拉分校（UCSB）的Armen Zakarian教授课题组也报道了对于MV的全合成，其关键反应是以硅连接的分子内D-A反应和卡宾插入反应、自由基环化反应等（J. Am. Chem. Soc., 2013, 135, 14552）。
具体合成路线如下，从简单的原料6出发，和芝麻酚在Mitsunobu反应条件下偶联得到化合物7，在氧的邻位引入酮酸酯侧链，接下来将酮羰基转化为重氮化合物9，在铑催化剂的作用下发生卡宾插入反应构建了四氢呋喃环得到10，在10的酯羰基α-位引入苄氧甲基侧链，氢化铝锂还原得到12，甲基格氏试剂对缩醛开环得到化合物13，PIFA条件下氧化去芳构化，接下来一级羟基引入带有烯烃的硅保护基得到14，加热条件下发生分子内D-A反应得到15，这样就构建了桥环[2.2.2]-骨架和四氢呋喃环。
图11. Zakarian课题组的合成路线。图片来源：JACS
从化合物15出发，二碘化钐条件下消除两个乙氧基，TBAF消除硅基保护得到化合物17，两步反应引入含硒的酯基侧链得到18，自由基内酯关环反应得到19，DDQ氧化消除PMB保护，DMP氧化得到醛，接着发生Wittig反应得到烯烃20，酮羰基α-位引入甲基得到21，再消除苄基保护基，DMP继续氧化得到醛，并与格氏试剂反应得到二烯化合物22，随后发生RCM六元关环反应，最后氧化烯丙基位的羟基得到酮，完成了MV的全合成，整体路线还算简洁，但仍有提升的空间。
图12. Zakarian课题组的合成路线。图片来源：JACS
2014年，Zakarian课题组报道了铑催化的不对称碳-氢键官能团化反应，经26步反应首次立体选择性地合成了(-)-MV，总收率为0.21%（J. Am. Chem. Soc., 2014, 136, 17738）。
4. 西北大学Regan J. Thomson教授课题组
2014年，美国西北大学的Regan J. Thomson教授课题组也报道了MV的不对称全合成，其关键反应包括分子间的D-A反应和后期的氧化反应等。
具体合成路线如下（图13），作者从简单的化合物8出发，Baylis−Hillman反应引入羟甲基，并发生Sharpless不对称环氧化，以94%的ee 值得到化合物9，与化合物10在酸性条件下偶联引入芳基片段，随后硼氢化钠还原酮羰基，碘代后在Zn、NH4Cl条件下环氧开环并消除羟基产生双键得到11，TES修饰羟基，发生分子内Heck反应六元关环，并利用TBAF消除TES和TIPS的保护基得到12和13，其中预期产物13占主要比例。PIDA氧化去芳构化得到14，选择性双键氢化得到15，将15制备成烯醇硅醚得到D-A反应前体，与硝基烯烃发生分子间D-A反应得到16，构建了桥环结构，且立体化学控制良好。
图13. Thomson课题组的合成路线。图片来源：JACS
作者继续从化合物16出发，乙二硫醇保护酮羰基，锌、盐酸还原硝基为胺基，IBX氧化并水解得到酮羰基，兰尼镍消除缩硫酮得到19，羰基α-位引入甲基得到化合物20，得到1:1的非对映异构体。而换用其它引入甲基的方法，先从18出发，在酮羰基的α-位引入亚甲基，再发生硼氢化钠还原，兰尼镍还原得到化合物20，非对映选择性良好。从化合物20出发，通过自由基反应在烯丙基位引入溴原子，随后氧化为酮羰基，最后在三氧化铬/醋酸的条件下氧化得到MV，美中不足的是最后一步区域选择性不是十分理想，主要得到了异构体23（图14）。
图14. Thomson课题组的合成路线。图片来源：JACS
5. 斯克里普斯研究所Phil S Baran教授课题组
这样的明星分子当然少不了美国斯克里普斯研究所Phil S Baran教授课题组的参与。2016年，Baran课题组基于生源合成假说，不使用D-A反应，而是采用Pinacol重排为关键步骤，以11步反应、2.7%的总收率完成了MV的不对称全合成，这也是目前为止最高效的合成路线（J. Am. Chem. Soc., 2016, 138, 9425−9428）。
图15. Baran课题组的合成路线。图片来源：JACS
作者从简单的环己烯酮出发，与化合物1发生不对称Michael反应，以99%的ee 值得到化合物7，引入第一个手性中心，用Davis试剂使羰基的α-位发生氧化引入羟基并进行乙酰基修饰得到8，在EtAlCl2条件下发生Sakurai反应，得到桥环化合物9，甲基保护三级羟基，消除乙酰基保护并发生氧化得到化合物5，化合物6发生碘镁交换后进攻酮羰基得到中间体10，在酸性条件下发生Pinacol重排反应得到化合物3，其结构和立体化学由X射线单晶衍射予以确定，桥环骨架得以构建。化合物3在碱性条件下以三氯化镧—氯化锂作为添加剂与甲醛反应，在酮羰基的α-位引入羟甲基得到11，同样由X射线单晶衍射确定其结构。化合物11和原甲酸三甲酯在三氟乙酸的条件下形成缩酮12，在硼氢化锂、三氟甲磺酸锌的条件下还原酮羰基得到13，酸性条件下半缩酮开环并保护一级羟基得到14，在甲磺酸的条件下和原甲酸三甲酯反应四氢呋喃关环得到中间体15，随后继续和TMSCN在碘化锌条件下反应引入氰基，皂化脱去3,5-二硝基苯甲酰基（DNB）保护基，盐酸条件下环化得到内酯16，立体构型控制良好，并由X射线单晶衍射确定其结构，16在DMDO存在下发生环氧化得到17，三碘化铟、碘化镁的条件下分别发生两个环氧开环，DMP氧化得到二酮中间体18，最后在Oxone的氧化条件下消除碘并形成不饱和酮，完成了MV的不对称全合成，其结构由X射线单晶衍射确定。
虽然Baran的文章中提到整条路线为11步反应，事实上每一步都包含好几步的转化，这也是作者对反应充分研究的基础上实现的。可以看出，几乎每种转化都尝试了很多种反应，也使用了很多添加剂，立体化学控制十分理想，关键中间体以及最终产物都通过X射线单晶衍射加以确定，起初的几步反应都可以克级规模大量制备，这对MV及其类似物的多样性合成和生物活性研究都具有重要意义。
图16. Maoecrystal V 的全合成总结。图片来源：JACS
——总结——
对于Maoecrystal V这样复杂的明星分子，经过五个课题组的全合成报道，为我们展示了化学合成的精彩。包括DA反应构建桥环骨架，卡宾反应构建内酯环以及四氢呋喃环、环氧化学等，不仅为我们提供了学习化学知识的好教材，也为我们了解复杂天然产物的全合成以及生源合成对全合成的启示提供了良好的借鉴。
标签： 全合成
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