Clavilactones天然产物的高效全合成

有机过氧化物是一类重要且较为特殊的化合物，与药物设计、细胞损伤以及食品安全等方面关系密切，因而在制药、生物化学以及食品化学领域备受重视。此外，有机过氧化物广泛用作聚合反应的催化剂和自由基引发剂等。在有机合成化学中，有机过氧化物作为一类高效的氧化剂用于各类氧化反应。但是，利用该类化合物作为反应底物的研究非常少，主要原因是缺少官能团化的有机过氧化物的合成方法。

2011年，中国人民大学李志平课题组首次实现了烯烃、醛、过氧化物的三分子偶联反应，铁催化的烯烃羰基-过氧化反应，可以得到一系列多官能团化的β-羰基过氧化物（图1, J. Am. Chem. Soc., 2011, 133, 10756-10759; Tetrahedron Lett., 2013, 54, 6337-6340）。铁催化的烯烃羰基-过氧化反应具有高效、高选择性的特点，并可用于克级规模制备β-羰基过氧化物的过程。

图1. 铁催化的烯烃羰基-过氧化反应

在四氢吡咯和DBU等有机胺作为催化剂的条件下，β-羰基过氧化物可以高效、高非对映选择性地转化为多官能团化环氧乙烷衍生物；顺式-二羰基环氧乙烷产物与还原试剂或者格氏试剂反应，可以高效、立体专一性地发生内酯化反应，得到一系列环氧并环丁内酯衍生物（图2, Chem. Asian J., 2013, 8, 359-363）。该研究成果实现了多取代环氧乙烷的高效、高选择性合成，成为选择性构建环氧并环丁内酯骨架的新方法。

图2. 多取代环氧乙烷和环氧并丁内酯的合成

Clavilactones是20世纪90年代后陆续从蘑菇中分离得到的一类新的天然产物分子。研究表明，Clavilactone家族的化合物具有良好的抗菌生物活性，因而吸引了有机合成化学家围绕该家族的天然产物开展合成研究，目前已有两篇文献报道了Clavilactone A和Clavilactone B的全合成工作。李志平课题组基于他们在过氧化物合成和转化中所取得的研究结果，成功实现了(±)Clavilactone A和(±)Clavilactone B的全合成，同时还首次完成了(±)Clavilactone D的全合成工作，并指出分离表征文献中的结构错误（图3, Angew. Chem. Int. Ed., 2014, 53, 4164-4167）。该研究实现了多个天然产物分子Clavilactones的全合成，普适性的合成策略为实现该家族以及具有环氧并环丁内酯骨架天然产物的全合成奠定了基础。

图3. Clavilactone类天然产物分子的全合成

最近，李志平教授课题组与美国布兰迪斯大学的Barry. B. Snider 教授合作，完成了原始分离文献中(±)Clavilactone D的全合成及结构修正（图4, J. Org. Chem., 2017, DOI: 10.1021/acs.joc.7b00693）。原始分离文献（Phytochemistry, 2000, 53, 1039-1041）结构错误定义的可能原因是：这项工作是采用化学电离法测定分子量，CIMS(CH₄) m/z 302 [M⁺]，而得到的分子量302实际上是分子离子结合质子的特征峰，分子的实际分子量是301。结构修正结果表明：天然的Clavilactone D是3-NH₂取代而非2-OH取代。

图4. Clavilactone D的结构修正

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