只因遇到Ni，“强键弱化”——惰性酰胺键活化

在化学学科发展中，高效活化惰性化学键一直是热点课题。酰胺键普遍存在于生物体内，是氨基酸构成多肽的关键“链接扣”。由于共振稳定化能的影响（≈15 kcal/mol），酰胺键曾一度被认为“非常惰性”（Figure 1）。在大自然中，酶可以选择性的裂解酰胺键。然而，在有机化学领域，高选择性地活化酰胺键并且将其转化为其他有机物却非常困难，一般需要涉及多步骤的有机反应。

Figure 1. 酰胺键的共振稳定作用 图片来源：Nature

下面笔者将主要介绍加州大学洛杉矶分校（UCLA）的Neil K. Garg教授在该领域的最新两篇工作（Nickel-Catalyzed Alkylation of Amide Derivatives, ACS Catal., 2016, 6, 3176. DOI: 10.1021/acscatal.6b00793; A two-step approach to achieve secondary amide transamidation enabled by nickel catalysis, Nat. Commun., 2016, 7, 11554. DOI: 10.1038/ncomms11554）。

Neil K. Garg教授。图片来源：University of California, Los Angeles

首先我们来回顾一下Garg教授的两篇前期工作（Figure 2, Nature, 2015, 524, 79. ；Nat. Chem., 2016, 8, 75. ）。

Figure 2. 酰胺键高效转化为酯和酮。图片来源：Nature/ Nature Chem.

在这两篇工作中，Garg教授和Houk教授提出该类镍催化酰胺键转化的第一步反应中间体为Ni(0)的氧化加成产物Ni(II)（Figure 3）。该中间体具有很强的反应性，可以进行后续的过渡金属化和还原消除反应，最终生成相应的产物。

Figure 3. 推测的反应机理。图片来源：Nature

基于以上假设，如果利用该类零价Ni催化剂，氮杂环卡宾NHC作为配体，合理更换亲核试剂，即可以将酰胺转化为其他有机化合物。近期，Garg研究组利用有机锌试剂作为亲核试剂，在室温下成功将酰胺高产率得转化为酮（Figure 4, ACS Catal., 2016, 6, 3176）。并且该反应可以应用到克级的产物制备（Figure 5），具有合成复杂天然产物或者医药分子的潜在价值。

Figure 4. 酰胺键转化为酮。图片来源：ACS Catal.

Figure 5. 克级制备酮类化合物。图片来源：ACS Catal.

下面笔者将重点介绍Garg研究组对于酰胺高效转化为另一分子酰胺的经典反应（Nat. Commun., 2016, 7, 11554）。一级酰胺的转胺化反应较为常见，但是对于二级酰胺的转胺化却极为少见（Figure 6）。二级酰胺的转胺化反应，需要克服以下几个问题：1. 动力学上选择性地裂解二级酰胺中非常稳定的C-N键；2. 反应物和产物均为酰胺，需要打破“热力学中性”的吉布斯自由能。

Figure 6. 二级酰胺的转胺化反应。图片来源：Nat. Commun.

然而，Garg研究组再次利用Ni催化体系对于酰胺键活化的高选择性，巧妙的设计了两步反应，从而实现了高效的二级酰胺的转胺化反应（Figure 7）。Garg研究组首先将二级酰胺1转化为酰胺5（之前几篇论文的底物酰胺），然后利用Ni催化，以二级胺2作为亲核试剂，实现了二级酰胺的转胺化反应。

Figure 7. 两步高效的二级酰胺转胺化反应。图片来源: Nat. Commun.

这类Ni催化转胺化反应不仅底物应用性非常广泛（Figure 8），并且可以用来制备氨基酸的衍生物（Figure 9），具有很大空间的应用价值。

Figure 8. 转胺化反应适用范围。图片来源：Nat. Commun.

Figure 9. 转胺化反应在合成氨基酸衍生物中的应用。图片来源：Nat. Commun.

早期Garg教授在酯类化合物的C-O键活化领域作出了杰出贡献（e.g. J. Am. Chem. Soc., 2011, 133, 6352; J. Am. Chem. Soc., 2008, 130, 14422; J. Am. Chem. Soc., 2009, 131, 17748），至此又开创性的对酰胺类化合物C-N键的活化奠定了基石。笔者很期待该领域更多优秀的工作，例如利用该方法来构建碳杂原子键（C-X, X = P, S, Si）。

1. https://pubs.acs.org/doi/pdf/10.1021/acscatal.6b00793

2. https://www.readcube.com/articles/10.1038/ncomms11554

标签： 酰胺